As Doenças Mitocontriais

RESUMO

Este estudo tem por objetivo descrever os distúrbios que ocorrem quando as estruturas que produzem energia para uma célula não funcionam corretamente, bem como seus sintomas podem gerar um crescimento inadequado, um atraso no desenvolvimento e fraqueza muscular. Com a base das pesquisas, apresentamos estudos clínicos, bioquímicos, histoquímicos e genético-molecular de pacientes com doenças do DNA mitocondrial.

ABSTRACT

               This study aims to describe the disorders that occur when structures that produce energy for a cell do not function properly, and its symptoms can lead to inadequate growth, delayed development and muscle weakness. Based on the research, we present clinical, biochemical, histochemical and genetic-molecular studies of patients with mitochondrial DNA diseases.

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1. INTRODUÇÃO

Nos anos 60 foi descoberto que a mitocôndria continha seu próprio DNAmt, em 1988 foram relatas as primeiras doenças relacionadas a esse DNAmt. E também foram identificados diversos genes nucleares que são importantes para a homeostase mitocondrial, e quandos são alterados, causam doenças mitocondriais herdadas de forma monogênica. Todos os tecidos podem ser afetados por mutações no DNAmt. Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam envolvimento neurológico. São muito comuns manifestações oftalmológicas, cardíacas, endócrinas e renais. Cada célula humana contém milhares de cópias de DNAmt, que é uma pequena molécula embalada em um cromossomo circular dentro da organela mitocondrial e não no núcleo. Toda molécula de DNAmt contém 37 genes, no qual todos estão envolvidos na síntese de subunidades do complexo da cadeia respiratória. Treze genes codificam polipeptídeos que são componentes da cadeia respiratória, permanecendo 25 genes que codificam 22 RNA transportadores (RNAr), essenciais para síntese de proteínas mitocondriais. As mitocôndrias podem replicar, transcrever e traduzir o DNAmt delas independentemente do DNA nuclear. Porém suas funções são interdependentes. Uma alteração de genes nuclear ou mitocondrial pode causar deficiência orgânica e, então, doença mitocondrial humana.

2. PROPRIEDADES DO DNAmt

Para todas as mutações de DNAmt a expressão clínica depende dos fatores seguintes: - Abundância relativa de DNAmt mutantes (heteroplasma); - Distribuição de DNAmt mutantes nos tecidos; - Vulnerabilidade de cada tecido para metabolismo oxidativo prejudicado (efeito de limiar). A maioria das células humanas contém duas cópias de DNA nuclear, e as mitocôndrias contém diversas cópias DNAmt (dependendo do tipo da célula), são idênticas em um individuo saudável ao nascimento (homoplasia). No entanto, pacientes que apresentam defeitos no DNAmt têm frequentemente uma mistura de DNAmt mutado e DNAmt normal (heteroplasmia).

3. HERANÇA MATERNA

Todas as mitocôndrias do espermatozoide se localizam no flagelo, e na fecundação ele não entra no óvulo, ou seja, uma criança herda todo o seu DNAmt da mãe e não do pai. Uma das características mais notáveis de doença mitocondrial causada por defeitos de DNAmt é a variabilidade clínica entre irmãos. O nível de porcentagem de DNAmt transformado em

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tecidos individuais também pode mudar durante o desenvolvimento e ao longo da vida do indivíduo, influenciando o fenótipo.

4. REPLICAÇÃO RELAXADA

A replicação de DNAmt é independente do ciclo celular, ou seja, é relaxado. Pois o DNA nucelar só reproduz uma vez durante cada ciclo celular, o DNAmt é reciclado continuamente. Em uma célula heteroplástica é possível que DNAmt mutado e DNAmt normal reproduzam taxas suficientes. Teoricamente, este mecanismo poderia conduzir a mudanças na porporção de DNAmt transformado que foi descrito em pacientes com doenças mitocondriais, provendo uma explicação para o início e progressão de alguns distúrbios de DNAmt.

5. SEGREGAÇÃO MITÓTICA (VEGETATIVA)

Quando a célula heteroplásmica se divide, as diferenças na proporção de DNAmt transformado podem ser passadas para as células-filha, conduzindo as mudanças no nível de DNAmt transformado dentro de um tecido em divisão. Independente de qualquer seleção causada por um efeito da mutação da função mitocondrial, as divisões desiguais podem ser devido a um processo ocasional. Por outro lado, algumas mutações do DNAmt diminuem durante a vida.

6. CONFIRMAÇÃO DA SUSPEITA DE DOENÇAS MITOCONDRIAIS POR EXAME DE DNAmt  

Em pacientes com uma síndrome claramente definida pode ser possível confirmar diagnóstico com um teste de genética molecular por meio de extração de DNA no sangue ou músculo. Porém muitas doenças podem ser confundidas com doenças mitocondriais, muitos defeitos genéticos diferentes em DNA mitocondrial e DNA nuclear podem causar desordens neurológicas semelhantes. A heteroplasmia é o principal problema ao investigar, pois as mutações do DNAmt podem não ser detectadas no sangue, ou seja, o resultado de exame de sangue negativo não exclui o diagnóstico. Nesse caso, o paciente deveria fazer uma biópsia de músculo ou uma biópsia de pele. Sedimento de urina e, em menor grau, folículos de cabelo são fontes excelentes para teste não invasivo de DNAmt. O fenótipo de um indivíduo com uma mutação de DNAmt é o resultado de uma combinação de fatores como mutação, a porcentagem da mitocôndria mutante e os órgãos e tecidos nos quais eles são achados. Famílias herdam frequentemente porcentagens diferentes de DNAmt mutante e, então, podem ter uma gama extensiva de sintomas clínicos.

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