Genetica Da Doença

Genética da Doença

A SXF é causada por mutação no gene FMR1, localizado no cromossomo X. A mutação leva à deficiência da proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). Os homens que possuem a mutação apresentam quadro clínico mais grave do que as mulheres, pois estas, por terem dois cromossomos X, possuem, além do gene mutado, também o gene normal e podem mesmo não apresentar deficiência mental.

O gene FMR1 apresenta, em sua porção 5’ não traduzida (região reguladora), uma repetição de trincas de nucleotídios (CGG)n, cujo número varia de 6 a 55 nas pessoas normais da população. Nos afetados pela SXF, o número destas repetições (CGG)n é superior a 200, constituindo a mutação completa. Quando o número de trincas de nucleotídeos da repetição (CGG)n está entre 55 e 200, tem-se a pré-mutação. A pré-mutação produz a proteína e não é causa de deficiência mental.

A SXF é sempre herdada e a mãe dos afetados é a portadora do gene FMR1 alterado. A mãe dos afetados pode ser portadora de mutação completa e transmiti-la a seus filhos e filhas. Na maioria das vezes, entretanto, as mães dos afetados são portadoras de pré-mutação que pode ser transmitida para a prole como pré-mutação ou sofrer expansão da repetição (CGG)n, atingindo o número de trincas da mutação completa. As portadoras do gene FMR1 alterado têm um gene normal no outro cromossomo X e podem, assim, ter filhos e filhas sem mutação ou pré-mutação.

Quando o homem é portador de pré-mutação, sempre transmite o gene alterado como pré-mutação. Como o pai transmite o cromossomo X para suas filhas e o cromossomo Y para seus filhos, todas as filhas de um homem portador de pré-mutação herdam a pré-mutação. Essas meninas nunca são afetadas pela SXF, mas as crianças que elas venham a ter podem apresentar a síndrome.

ICVS

Universidade do

Minho

SÍNDROME X FRÁGIL:

Pesquisa de mutações no gene FMR-1

Serviço de

Diagnóstico

Molecular

1

1. SINÓNIMOS

FRAGILE X MENTAL RETARDATION PROTEIN; FMRP FRAGILE SITE, FOLIC ACID TYPE, RARE,

fraXq27.3; FRAXA. OMIM (*309550).

2. LOCUS

Xq27.3

3. PROTEÍNA CODIFICADA/ FUNÇÃO

FRAGILE X MENTAL RETARDATION PROTEIN

4. DESCRIÇÃO

A Síndrome do X Frágil é uma doença ligada ao X com uma expressão variável nas mulheres e

nos homens portadores. É mais grave nos homens do que nas mulheres, ainda que seja mais

provável as mulheres transmitirem a doença aos seus filhos. Os homens afectados normalmente

apresentam atraso mental, problemas de comportamento e atraso no desenvolvimento da

linguagem verbal. Podem também apresentar uma série de características físicas da síndrome.

Aproximadamente 35% das mulheres portadoras da mutação apresentam atraso mental, com

diferentes graus de gravidade, ainda que em menor grau do que os homens afectados. Muitas

manifestam perturbações emocionais e dificuldades na resolução de problemas, assim como

dificuldades de aprendizagem.

O gene responsável pela Síndrome do X Frágil chama-se FMR-1 e está localizado no cromossoma

X. O gene normal contém uma sequência de 3 pares de bases, que está repetida em cada um dos

cromossomas X (repetição CGG). Ainda que varie na população geral, o número de repetições é

normalmente herdado sem mudanças de geração para geração.

A principal mutação que causa a Síndrome do X Frágil é uma expansão da repetição da sequência

CGG no gene FMR-1. A mutação está também associada com uma metilação anormal do gene

FMR-1. A metilação interfere com a expressão normal do gene FMR-1 o que resulta no fenótipo do

X Frágil.

Nos indivíduos normais, o número de repetições CGG no gene FMR-1 varia entre 6 e 44 repetições,

enquanto que em indivíduos afectados com a Síndrome do X Frágil apresentam expansões

superiores a 200 repetições (mutação completa).

Expansões no número de repetições que variem entre 55 e 200 são denominadas pré-mutações e

normalmente não resultam em sintomas de X Frágil nas mulheres ou nos homens (chamados de

“mulheres portadores” e “homens transmissores”). Contudo, as pré-mutações são instáveis e podem

expandir posteriormente quando transmitidas à descendência, resultando numa mutação completa e

na Síndrome de X Frágil.

Expansões de 45-54 repetições são consideradas intermédias. Os alelos neste intervalo são estáveis

em algumas famílias mas instáveis em outras e podem levar a pré-mutações nas gerações

subsequentes.

A Síndrome de tremor e ataxia associada ao X-Frágil (FXTAS) é uma doença neurodegenerativa de

aparecimento tardio, que afecta normalmente indíviduos do sexo masculino com mais de 50 anos de

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