Etoposideo

etoposideo tambem comnhecido comercialmete como vepesid.

Anticancerígenos derivados de plantas

A descoberta de novos anticancerígenos de origem vegetal tem incentivado as pesquisas nessa área. Um dos exemplos mais importantes é o da Catharanthus roseus (L.) G. Don, conhecida também como Vinca, que é utilizada pela população de Madagascar no tratamento de diabetes. Durante os testes de atividade hipoglicemiante, os extratos dessa espécie produziram granulocitopenia em consequência da supressão da medula óssea dos animais, sugerindo avaliação em modelos de leucemias e linfomas. A confirmação da atividade nesses modelos levou ao isolamento dos alcaloides vimblastina (1) e vincristina (2) que, atualmente, são de grande utilidade no tratamento de linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, câncer de ovário e testículos e leucemia linfoblástica aguda infantil. Outra descoberta importante na área de câncer foi a das substâncias presentes em espécies do gênero Podophyllum, tais como P. peltatum e P. emodii, utilizadas pelas populações nativas da América e da Ásia no tratamento do câncer de pele e verrugas. A partir da podofilotoxina (3), uma lignana ariltetralínica, foram obtidos o etoposídeo (4) e o teniposídeo (5), cujos estudos experimentais permitiram a introdução desses na terapia do câncer. Estas descobertas encorajaram o Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos (NCI) a realizar o programa de screening, para agentes anticancerígenos, com vegetais. Entre 1960 e 1982 foram avaliadas 35.000 amostras vegetais. O resultado mais importante foi a descoberta do paclitaxel (6), isolado da casca do teixo (Taxus baccata L. e Taxus brevifolia Nutt.) em 1971. Estudos clínicos revelaram que essa substância era capaz de regredir o câncer de mama e de ovário, resistentes à terapia tradicional.14,17

As estruturas químicas de algumas substâncias com atividade anticancerígena, derivadas direta ou indiretamente de vegetais, estão representadas na Figura 1.

Interações dos anticancerígenos com DNA topoisomerases

Anticancerígenos podem atuar diretamente no DNA das células, ou indiretamente por inibição de funções metabólicas do DNA. Exemplo de tal fato é a ação sobre a enzima DNA topoisomerase I, também conhecida como TOP1, que promove a quebra de uma das fitas de DNA e permite o giro da fita quebrada sobre a fita intacta, de forma a reduzir a tensão torcional da molécula. Algumas substâncias, como as camptotecinas, inibem a religação do DNA depois da quebra mediada pela TOP1 (Figura 2).18 A enzima TOP1 pode ser ainda subdividida em tipo IA e tipo IB. O Tipo IA rompe o DNA por formação de ligação covalente 5'-fosfotirosil e consequente relaxamento da tensão por passagem de uma fita sobre a outra e, a tipo IB forma uma ligação covalente com o final da fita 3' e relaxa o DNA por rotação controlada.19

A tensão do DNA é causada pela replicação, transcrição e remodelagem da cromatina (a). Uma das fitas é quebrada pela TOP1 e favorece a formação do ponto de giro que habilita a rotação da fita intacta pela fita quebrada (b). Assim, é possível visualizar (c) a expansão do relaxamento do DNA pelo complexo de clivagem TOP1 (TOP1cc),