DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO

1 DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO

A partir do desenvolvimento da genética, foi possível descobrir a existência de diversas enfermidades causadas por defeitos nos mecanismos celulares dos quais os genes humanos fazem parte. Entre elas, destacam-se as doenças de armazenamento lisossômico, as quais estão intimamente ligadas às enzimas lisossômicas.

Nas células, os lisossomos atuam na digestão intracelular de partículas, sejam elas oriundas da renovação de organelas intracelulares (autofagia) ou do meio extracelular (heterofagia). Eles se caracterizam por possuírem um conjunto de enzimas hidrolíticas que funcionam em meio ácido e que, em razão de suas funções, são transportadas para as organelas intracelulares após a sua produção, e não para os fluidos extracelulares.

As enzimas lisossômicas são produzidas no retículo endoplasmático e transpor-tadas para o complexo de Golgi, onde sofrem modificações pós-traducionais. A partir dessas alterações, elas são separadas de outras proteínas dentro do complexo de Golgi, ligadas a vesículas de transporte e levadas até os lisossomos, aos quais se fundem (KUMAR; PERKINS, 2010).

As doenças de armazena¬mento lisossômico são ocasionadas por diversos erros geneticamente determinados nos mecanismos de produção e atuação dos lisossomos, os quais geralmente acarretam defeitos ou a falta de enzimas lisossômicas e de outras proteínas essenciais para o funcionamento normal dessas organelas.

De acordo com Kumar e Perkins (2010), defeitos nas enzimas lisossômicas, por exemplo, impedem os lisossomos de catabolizar completamente as moléculas complexas por eles ingeridas. Isso leva ao acúmulo de metabólitos insolúveis parcialmente degradados dentro das organelas, que aumentarão em tamanho e número, o que pode interferir nas funções celula¬res.

Também pode haver a faltar de outras proteínas essenciais, como ativadores enzimáticos ou proteínas protetoras; proteínas ativadoras de substrato; proteínas que reagem com o substrato e favorecem sua hidrólise; e proteínas de transporte para a retirada do material digerido dos lisossomos (KUMAR; PERKINS, 2010).

Além disso, as doenças de armazenamento lisossômico podem ser divididas em categorias com base na natureza bioquímica do metabólito cuja acumulação elas provocam, podendo ser agrupadas em glicogenoses, esfingolipidoses (lipidoses), mucopolissacaridoses (MPS) e mucolipidoses.

2 DOENÇAS E COMPLICAÇÕES

2.1 Doença de Tay-Sachs (Gangliosidose Gm2: Deficiência da Subunidade A da Hexosaminidase)

As gangliosidoses GM2 são um grupo de três doenças de armazenamento lisossômico causadas pela incapacidade de catabolizar os gangliosídeos GM2. São causadas por atividade insuficiente da hexosaminidase A, que é uma enzima hidrolítica vital, encontrada nos lisossomos, os quais decompõem os fosfolipídios.

Embora pareçam normais após o nascimento, as crianças afetadas portadoras da doenças começam a manifestar os sinais e sintomas em torno dos 6 meses de idade. As funções motora e mental são implacavelmente deterioradas, começando com falta de coordenação motora, embotamento mental que causa flacidez muscular e cegueira, e demência crescente. Pacientes com e portadores de Tay-Sachs pode ser identificado por um simples teste de sangue que mede a atividade hexosaminidase A.

2.2 Doença de Gaucher

A doença de Gaucher é a mais comum dentre as doenças de armazenamento lisossômico. O gene afetado codifica a glicocerebrosidase, uma enzima que normalmente cliva o resíduo de glicose da ceramida. O resultado desse defeito enzimático é o acúmulo de glicocerebrosídeos principalmente em fagócitos, embora esse acúmulo também possa ocorrer no sistema nervoso central em alguns subtipos.

O caso clínico da doença não é só manifestado por conta do acúmulo nos lisossomos e fagócitos, mas também pela ativação de macrófagos e a conseqüente secreção de citocinas. A doença pode ser dividida em três subtipos: O mais comum é o tipo I, responsável por 99% dos casos. Os quadros clínicos mais comuns são no baço (que pode chegar a pesar 10 kg), fígado, pulmão, etc. O diagnóstico de homozigotos pode ser realizado através da medição da atividade da glicocerebrosidase em leucócitos de sangue periférico ou em extratos de fibroblastos de pele em cultura.

2.3 Doença de Niemann-Pick Tipos A e B

A esfingomielina é um componente presente em todas as membranas celulares, incluindo s de organelas. Quem apresenta a Doença de Niemann-Pick possui uma deficiência herdada na esfingomielinase que causa o acúmulo de esfingomielina nos lisossomos, particularmente dentro de células do sistema fagocítico mononuclear. Dessa forma, células afetadas aumentam de tamanho por causa da distensão dos lisossomos e do acúmulo de colesterol.

A doença pode ser

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