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Por:   •  30/4/2013  •  1.393 Palavras (6 Páginas)  •  543 Visualizações

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Fermentação de antibióticos

Penicilina/ Cefalosporina

(Beta-Lactâmicos)

Alexandre Bueno

Mariana R. Pinto

Miriam Teodoro

Monica L. Rodrigues

Raquel T. Boscariolo

Introdução

Uma mudança química em matéria animal e vegetal provocada por leveduras microscópicas, bactérias, ou mofos é chamada de fermentação.

Muitas substâncias químicas industriais e vários antibióticos usados em medicamentos modernos são produzidos através de fermentação sob condições controladas.

O resultado da fermentação é que uma substância seja quebrada em compostos mais simples. Em alguns casos a fermentação é usada para modificar um material cuja modificação seria difícil ou muito cara se métodos químicos convencionais fossem escolhidos.

Os antibióticos são produtos do metabolismo secundário de microorganismos, que inibem o processo de crescimento de outros microorganismos, inclusive quando utilizado em baixas concentrações.

Do grande número de antibióticos conhecidos de origem microbiana, somente 123 são produzidos atualmente por fermentação.

A produção mundial de antibióticos está por volta das 100.000 toneladas por ano e as vendas brutas anuais, só nos EUA, são de US$ 1 bilhão, com a cefalosporina em primeiro lugar, seguida da ampicilina e as tetraciclinas. Acredita-se que os antibióticos como aditivos de alimentos tenham um mercado mundial de US$ 100 milhões.

PENICILINA

 Estrutura química

A estrutura básica das penicilinas é o ácido 6-aminopenicilâmico, que consiste em um anel tiazolidínico com um anel beta-lactâmico condensado.

 Biossintese e Fermentação

O anel beta-lactâmico-tiazolidínico da penicilina é produzido a partir da L-cisteína e L-valina. A biossíntese se dá em um processo não ribossomal, por meio de um dipeptídeo composto de ácido L-alfa-aminoadípico e L-cisteína ou um produto de degradação da cistationina. Subsequentemente se conecta a L-valina mediante uma reação de epimerização, dando lugar à formação do trípeptído Gama-(L-alfa-aminiadipil)-L-cisteinil-D-valina

Conhecem-se vários mecanismos regulatórios da biossíntese da penicilina. A lisina é sintetizada a partir da via que origina o ácido L-alfa-aminoadípico, de forma que a penicilina e a lisina compartilham uma via biossíntética ramificada comum. A lisina inibe a síntese de penicilina, porque é um retroinibidor da homocitratosintase, uma enzima envolvida na síntese de alfa-aminoadípico. Se o L-alfa-aminodípico é deficiente, não pode sintetizar penicilina. Portanto, a retrorregulação por lisina não parece ser uma etapa limitante na biossíntese de penicilina. A síntese de penicilina é afetada pela concentração de fosfato e também por glicose. As fermentações originais de penicilina foram conduzidas somente com lactose, que é metabolizada lentamente.

 Desenvolvimento de cepas

Os processos atuais produzem um título de penicilina de aproximadamente 85.000 unidades/ml.

A melhoria do cultivo se deu em 1943, com o isolamento da cepa Penicillium chrysogenum NRRL 1951. Esse microorganismo era mais adequado para a produção em cultivo submerso que a cepa original, P. notatum.

Os aumentos de rendimento têm sido o objetivo principal do desenvolvimento das cepas, porém outros fatores que têm um efeito sobre a fermentação e a eficiência de recuperação do produto também foram otimizados. Os principais avanços no processamento foram obtidos através do “screening” empírico de mutantes, onde atualmente são utilizados como agentes mutagênicos a nitrosoguanidina, os agentes alquilantes e os nitritos.

O uso da tecnologia do DNA recombinante para aumentar a formação de enzimas que sejam passos limitantes, mediante a amplificação gênica ou melhora da transcrição, não tem sido possível em P. chrysogenum, devido à ausência de dados biossintéticos precisos e à ausência de bons sistemas vetor-hóspede. Portanto, tem-se construído um banco de genes para P. chrysogenum e desenvolvido um sistema de transformação.

 Métodos de produção

A penicilina G e a penicilina V sãoproduzidas utilizando processos submersos em fermentadores de 40.000-200.000 litros. Devido as dificuldades de aeração não podem ser empregados tanques maiores.

Fermentação: processo aeróbico; velocidade de absorção volumétrica de oxigênio é de 0,4-0,8 mM/L-min; velocidade de aeração é de 0,5-1,0 vvm dependendo da cepa, do biorreator e do tipo de agitador.

O inóculo inicia utilizando esporos liofilizados.

A concentração de esporos e a formação de agregados (“pellets”) são cruciais para o rendimento do processo. Para se conseguir uma velocidade ótima de formação de penicilina, os “pellets” não devem crescer como bolas compactas, senão em uma forma solta.

Depois de várias etapas de crescimento está preparado o cultivo de produção.

Na fermentação típica de penicilina há uma fase de crescimento de aproximadamente 40 horas, com um tempo de duplicação de 6 horas, durante o qual se forma a maior parte da massa celular. A baixa aeração no cultivo em crescimento é crítica, porque o aumento da viscosidade dificulta a transferência de oxigênio e isto pode ser resolvido por alterações na engenharia do fermentador ou pela utilização de mutantes que desenvolvam menor viscosidade. Depois da fase de crescimento, o cultivo chega à fase real de produção de penicilina. Alimentando o meio com diferentes componentes, a fase de produção pode estender-se até 120-160h.

O meio de um cultivo típico alimentado pode variar dependendo da cepa, e geralmente consiste em água de milho, que nos processos atuais podem ser substituídos por outras fontes de nitrogênio; uma fonte de nitrogênio adicional como

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