AS PROPRIEDADES FARMACODINAMICAS

 INTRODUÇÃO

A olmesartana é um anti-hipertensivo não peptídico sem centros quirais. 2 O olmesartan por via oral é habitualmente apresentado sob a forma de olmesartan medoxomilo, que é um pró-fármaco rapidamente convertido in vivo no olmesartan farmacologicamente ativo. 1 Foi desenvolvido pela Daiichi Sankyo Pharmaceuticals e aprovado em 2002. 3 , 4

(A olmesartana  é um agente anti-hipertensivo, que pertence à classe de medicamentos chamados bloqueadores dos receptores da angiotensina II)

PROPRIEDADES FARMACODINAMICAS

As atividades do olmesartan antagonizam diretamente a contração mediada pela angiotensina de maneira dose-dependente. A atividade da olmesartana pode produzir inibição de 90% da contratilidade muscular por pelo menos 90 minutos. 2

Estudos pré-clínicos impulsionados pela inibição da síntese de óxido nítrico mostraram que a olmesartana inibe a resposta pressora induzida pela angiotensina II, que impede a produção de marcadores de inflamação cardiovascular precoce, remodelação miocárdica e fibrose cardíaca. Também reduziu a secreção urinária de proteínas, a área de lesões na placa aórtica e o espessamento intimal em cortes transversais da aorta. 2

Em ensaios clínicos efectuados em doentes hipertensos após uma dieta com baixo teor de sódio, observou-se que a olmesartana reduziu significativamente a pressão arterial diastólica, quando comparada com os doentes tratados com placebo. 1 Além disso, a administração de olmesartana reduziu a média da pressão arterial ambulatorial de 24 horas e aumentou as concentrações de renina e angiotensina II no plasma. 2

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS

(A olmesartana medoxomila é descrita quimicamente como 2,3-diidroxi-2-butenil-4-(1-hidroxi1-metiletil)-2-propil-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-il-fenil) benzil]imidazol-5-carboxilato, 2,3-carbonato cíclico. Sua fórmula empírica é C 29H30N606.

 Trata-se de um pró-fármaco que, durante a absorção pelo trato gastrintestinal, é hidrolisado para olmesartana, o composto biologicamente ativo. É um antagonista seletivo do receptor de angiotensina II subtipo AT1.

 A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima conversora da angiotensina (ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressórico do sistema renina-angiotensina, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. A olmesartana liga-se de forma competitiva e seletiva ao receptor AT1 e impede os efeitos vasoconstritores da angiotensina II, bloqueando seletivamente sua ligação ao receptor AT1 no músculo liso vascular. Sua ação é independente da via de síntese da angiotensina II.

 O bloqueio do receptor AT1 de angiotensina II inibe o feedback negativo regulador sobre a secreção de renina, entretanto, o aumento resultante na atividade de renina plasmática e nos níveis de angiotensina II circulante não suprime o efeito da olmesartana sobre a pressão arterial.

 Não é esperado o aparecimento de tosse devido à alteração da resposta à bradicinina pelo fato da olmesartana medoxomila não inibir a ECA.

 Receptores AT2 também são encontrados em outros tecidos, mas se desconhece a sua associação com a homeostasia cardiovascular. A olmesartana tem uma afinidade 12.500 vezes superior ao receptor AT1 quando comparada ao receptor AT2.)

PROPRIEDADES FARMACOCINETICAS

• ABSORÇAO

 A biodisponibilidade é de cerca de 26%. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do olmesartan.

•  DISTRIBUIÇAO E EXCREÇAO,
• METABOLISMO

 A olmesartana é rápida e completamente bioativada por hidrólise de éster em olmesartana durante a absorção pelo trato gastrointestinal. Não existe virtualmente mais metabolismo do olmesartan.

• Tempo de meia-vida

A meia vida é de aproximadamente 13 horas.

• Toxicidade

 Os principais sintomas de sobredosagem incluem pressão arterial baixa e batimentos cardíacos acelerados. 

• Rota de eliminação

A principal via de eliminação do olmesartan está na forma inalterada pelas fezes. Da dose sistemicamente biodisponível, cerca de 10-16% é eliminado na urina. 1

• (Absorção, distribuição, metabolismo e excreção: a olmesartana medoxomila é rápida e completamente bioativada por hidrólise do éster para a olmesartana durante a absorção pelo trato gastrintestinal. Parece ser eliminada de maneira bifásica, com uma meia-vida de eliminação de 6 a 15 horas. A farmacocinética da olmesartana é linear após doses orais únicas e doses orais múltiplas maiores do que as doses terapêuticas. Os níveis no estado de equilíbrio são atingidos após as primeiras doses, e não ocorre nenhum acúmulo no plasma com a administração única diária. BU-05 Após a administração, a biodisponibilidade absoluta da olmesartana é de aproximadamente 26%. A concentração plasmática máxima (Cmax) após a administração oral é atingida depois de aproximadamente 2 horas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade da olmesartana. Após a rápida e completa conversão da olmesartana medoxomila em olmesartana durante a absorção, não há, virtualmente nenhum metabolismo adicional. O clearance plasmático total é de 1,3 l/h, com um clearance renal de 0,5-0,7 l/h. Aproximadamente de, 30% a 50% da dose absorvida é recuperada na urina, enquanto o restante é eliminado nas fezes; por intermédio da bile. O volume de distribuição é de 16-29 litros. Possui alta ligação a proteínas plasmáticas (99%) e não penetra nos glóbulos vermelhos. A ligação proteica é constante mesmo com concentrações plasmáticas de olmesartana muito acima da faixa atingida com as doses recomendadas. Estudos em ratos mostraram que a olmesartana atravessa a barreira hematoencefálica em quantidade mínima e pela barreira placentária, alcança o feto. É detectada no leite materno em níveis baixos.)

INDICAÇOES

A olmesartana é indicada para o tratamento da hipertensão isoladamente ou associada a outros agentes anti-hipertensivos

• MECANISMO DE AÇAO

Inibe seletivamente a ligação da angiotensina II ao AT1, que é encontrado em muitos tecidos, como o músculo liso vascular e as glândulas supra-renais. Isso efetivamente inibe os efeitos vasoconstritores e secretores de aldosterona mediados por AT1 da angiotensina II e resulta em diminuição da resistência vascular e da pressão arterial. A olmesartana é seletiva para AT1 e tem uma afinidade 12,500 vezes maior para AT1 do que para o receptor AT2. Também diferentemente do conhecido losartan ARB, o olmesartan não possui um metabólito ativo ou possui efeitos uricosúricos. 

...