Regulação Do Metabolismo.

Regulação do Metabolismo.

As respostas do organismo a duas situações distintas, abundância e escassez de nutrientes ilustram a integração dos processos que compõem a regulação metabólica.

A concentração das enzimas varia com a oferta de nutrientes. Quando há abundância de nutrientes, os próprios substratos ou os hormônios que aumentam de concentração nessas condições, principalmente insulina, induzem a síntese de enzimas de vias biossintéticas, resultando no preenchimento das reservas energéticas e em diversas outras sínteses. Nos intervalos entre as refeições, a concentração dessas enzimas decresce devido à queda do nível dos hormônios que promoveram a sua produção ou pela liberação de outros hormônios, glucagon e cortisol, que passam a inibir a sua formação. Concomitantemente há a estimulação da síntese de outras enzimas que aceleram a mobilização dos depósitos de energia e a gliconcogénese, capacitando o fígado para fornecer glicose, indispensável a diversas células.

O período absortivo que se segue à ingestão de alimentos, caracteriza-se, naturalmente, pela ocorrência de processos biossintéticos que incluem a recomposição das reservas energéticas diminuídas pelo jejum precedente. Após uma refeição, os nutrientes absorvidos no intestino são conduzidos diretamente ao fígado. Cerca de dois terços da glicose que chega ao fígado é por ele captada. De fato, este órgão retém 5% do seu peso como glicogênio 80 g e, após uma refeição rica em carboidratos, esse percentual é elevado ao dobro, acumulando cerca de 150 g do polissacarídeo. O excedente de glicose é mantido em circulação, provocando um aumento da glicemia, a que o pâncreas responde aumentando a liberação de insulina e diminuindo a de glucagon . A elevação da relação insulina/glucagon determina profundas e amplas alterações metabólicas.

No jejum, o glucagon atua sem o antagonismo da insulina e auxiliado pelo cortisol, adaptando o organismo a sobreviver sem a ingestão de nutrientes. Se o jejum prolongar-se além de 24 horas, a gliconeogênese será a única via capaz de manter a glicemia. Nesta situação, aumenta a contribuição percentual da gliconeogênese feita pelo córtex renal. O substrato da gliconeogênese é, principalmente, alanina, proveniente dos músculos esqueléticos. De fato, as proteínas musculares sofrem uma renovação contínua, mas, no jejum, sua síntese está prejudicada, pois há níveis baixos de insulina e sua degradação está estimulada por cortisol. O resultado líquido da descompensação entre síntese e degradação é o aumento da concentração de aminoácidos livres nas fibras musculares. Nestas células, duas enzimas do metabolismo de aminoácidos são muito ativas, a transaminase específica para os aminoácidos ramificados e a alanina aminotransferase. A atuação das duas enzimas resulta na transferência do grupo amino dos aminoácidos ramificados para piruvato; a alanina assim produzida é liberada pelo músculo e captada pelo fígado. No hepatócito, a gliconeogênese está estimulada, a proteína quinase a primeira e ativando a segunda, caem, conseqüentemente, os níveis de frutose 2,6- bisfosfato, o principal ativador da fosfofrutoquinase e inibidor da frutose 1,6-bisfosfatase, dependente de AMP fosforila a fosfofrutoquinase 2 e a frutose 2,6-bisfosfatase, inativando à medida que aumenta a duração do jejum, a gliconeogênese torna-se mais intensa, devido à regulação alostérica favorável e ao aumento da concentração das enzimas gliconeogênicas, induzido por glucagon e cortisol. A utilização dos esqueletos de carbono dos aminoácidos para a produção de glicose é acompanhada da excreção de seu grupo amino como uréia. A estimulação da lipase do tecido adiposo por AMP promove a mobilização de ácidos graxos das reservas lipídicas, usados como fonte de energia por músculos, fígado e outros tecidos. A degradação de ácidos graxos, não acompanhada de degradação proporcional de carboidratos, leva ao acúmulo de acetil- CoA no fígado, a deficiência de oxaloacetato, continuamente retirado pela gliconeogênese, impede a oxidação de acetil-CoA pelo ciclo de Krebs. A acetil-CoA acumulada condensa-se formando os corpos cetônicos. Nesta situação, o fígado obtém energia da oxidação de ácidos graxos a acetil-CoA, os tecidos muscular e adiposo, não engajados na gliconeogênese, dispõem de oxaloacetato suficiente para oxidar ácidos graxos e corpos cetônicos a CO2 e H2O.0 consumo de ácidos graxos e corpos cetônicos por estes tecidos coopera para a economia de glicose, que passa a ser utilizada praticamente apenas pelo cérebro e hemácias. Se o jejum prolongar-se por algumas semanas, estes processos são, naturalmente, intensificados. Instala-se uma situação permanente de relação insulina/glucagon muito baixa, que determina um metabolismo eminentemente degradativo . A maior parte da reserva energética do organismo está sob a forma de triacilgliceróis. Os ácidos graxos não podem originar glicose, e o glicerol presente nesta reserva, embora seja gliconeogênico, contribui com uma parcela pouco significativa para o total de glicose necessário à manutenção da glicemia. A grande fonte potencial de glicose são os aminoácidos, um indivíduo adulto tem na sua massa muscular cerca de 6 kg de proteínas, não pode perder mais de 50% deste total sem risco de vida. Como cerca de 200 g de proteína devem ser degradados para produzir os 120 g diários de glicose consumidos pelo cérebro, o conteúdo protéico proveria glicose por duas semanas apenas. No entanto, indivíduos chegam a sobreviver de um a dois meses de jejum. Uma adaptação decisiva para permitir esta longa sobrevida é o desenvolvimento, pelo cérebro, da capacidade de oxidar corpos cetònicos, além de glicose. De fato, depois de cinco a seis semanas de jejum, os corpos cetônicos perfazem quase 60% do suprimento energético do cérebro. A utilização desta nova fonte permite grande economia de glicose e reduz, portanto, a espoliação protéica, aumentando a sobrevida. A enorme produção de corpos cetônicos pelo fígado ultrapassa muito sua captação pelos tecidos extra-hemáticos. Como estes compostos têm caráter ácido, o poder tamponante do plasma é sobrepujado e instala se uma acidose, com significativa redução do nível de bicarbonato plasmático.

A diminuição dos níveis de glucagon e o aumento dos níveis de insulina desativam o sistema adenilato ciclase nas células-alvo destes hormônios, como os hepatócitos. Neles, a queda do nível de AMP inativa aproteína quinase, que deixa de fosforilar a proteína inibidora das fosfoproteína fosfatases. Estas enzimas, agora ativas, provocam a desfosforilação da fosforilase quinase, do glicogênio fosforilase e do glicogênio sintase,

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