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Gestão Farmaceutica

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Por:   •  24/9/2014  •  5.397 Palavras (22 Páginas)  •  197 Visualizações

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Alterações genéticas na doença de Alzheimer

Cintia Fridman Sheila P. Gregorio Emmanuel Dias Neto Élida P. Benquique Ojopi

Laboratório de Neurociências (LIM-27), Instituto de Psiquiatria, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo

Endereço para correspondência:

Cíntia Fridman. Instituto e Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Rua Dr. Ovídio Pires de Campos, s/n, 3( andar (LIM27). CEP: 05403-010. São Paulo, SP - Brasil. Telefone: +55 (11) 3069 7267, FAX: +55 (11) 3062 4851. E-mail: cintiafri@hotmail.com

Resumo

Com o aumento da expectativa de vida, visto hoje em todo o planeta, um maior número de indivíduos alcança uma idade avançada em que a manifestação de doenças neurodegenerativas é mais freqüente. Entre essas, a doença de Alzheimer (DA) é a causa mais freqüente de demência. Os achados mais marcantes na DA, em cérebros de pacientes acometidos pela doença, são as placas senis, os emaranhados neurofibrilares e a extensa perda neuronal. No entanto, existe uma carência generalizada de marcadores biológicos preditivos ou com valor diagnóstico para a DA. Estudos de genética molecular permitiram identificar quatro genes consistentemente associados com o maior risco de desenvolvimento da doença: APP, apoE, PSEN1 e PSEN2. No entanto, inúmeros estudos apontam para papel importante de outros genes, fortalecendo a hipótese de uma doença poligênica e multifatorial. Neste sentido, novas abordagens de estudo têm um futuro promissor, podendo indicar uma vasta população de genes ou alterações moleculares que possam explicar o surgimento da doença, vindo a fornecer as bases para a compreensão da DA e também para o delineamento de novas e mais eficazes abordagens de tratamento ou prevenção da doença.

Palavras-chave: Doença de Alzheimer, APOE, PSEN1, PSEN2, APP.

Abstract

With the increase of the life expectancy that is seen today in the entire planet, a larger number of individuals reaches an advanced age when the manifestation of neurodegenerative illnesses is more frequent. Among these, the Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia. The most substantial findings in the brains of patients suffering from AD are the senile plaques, the neurofibrillary tangles and an extensive neuronal loss. However, a general deficiency of predictive biological markers for AD impairs the correct diagnosis and the better understanding of the disease. Studies of molecular genetics allowed the identification of four genes that are consistently linked to AD: APP, apoE, PSEN1 and PSEN2. However, diverse studies demonstrate that other genes

also play important roles in the development of AD, strengthening the notion that it is a polygenic illness. Modern large-scale techniques can now be applied in the study of AD, permitting the study of a vast population of genes or molecular alterations that can explain the origin of the illness, offering the basis for the understanding of the pathogenesis of AD and enabling the delineation of new and more efficient approaches to treat and to prevent the sprouting of the disease.

Keywords: Alzheimer’s disease, APOE, PSEN1, PSEN2, APP.

A Doença de Alzheimer

O dramático aumento da longevidade humana, visto ao longo do último século, fez com que um grande número de indivíduos viesse a atingir uma idade crítica para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Dentre essas, a doença de Alzheimer (DA) surgiu como a mais importante doença neurodegenerativa da atualidade, atingindo proporções que a colocam com grande importância em termos de saúde pública. Na Europa, a doença ocorre em 0,02% dos indivíduos com 30 a 39 anos de idade, sendo mais freqüente nas faixas etárias mais avançadas, chegando a atingir 10,8% da população com 80 a 90 anos (Burns et al., 2002). Atualmente, existe em todo o mundo cerca de 17 a 25 milhões de pessoas com a DA, que já acomete de 8% a 15% da população com mais de 65 anos. Dados atuais indicam que uma em cada 10 pessoas maiores de 80 anos deverá ser portadora da DA. Este mesmo índice em maiores de 70 anos de idade é de 1:100, e 1:1000 em maiores de 60 anos (Federação Espanhola de Associações de Familiares de Enfermos de Alzheimer - AFAF). Nos países desenvolvidos, a DA já é a terceira causa de morte, perdendo apenas para as doenças cardiovasculares e para o câncer. Na década de 1960, com o advento da microscopia eletrônica, foi possível descrever as duas principais lesões cerebrais encontradas nos pacientes com DA: (1) placas neuríticas (ou senis), que contêm depósitos extracelulares de proteína ß-amilóide (APP) e (2) um emaranhado neurofibrilar localizado normalmente no citoplasma perinuclear e composto de proteínas Tau hiperfosforiladas. Essas lesões clássicas podem ocorrer de maneira independente e, até hoje, não há um consenso se as mesmas seriam causas ou conseqüências do desenvolvimento da DA. Nas duas décadas seguintes, a neuroquímica e a genética deixaram claro que a DA é uma doença altamente heterogênea, envolvendo alterações diversas, o que poderia explicar a dificuldade de se encontrar um tratamento eficaz. Já é sabido há muitos anos que a DA tende a se agrupar em algumas famílias, apresentando uma herança do tipo autossômica dominante na maioria dos grupos familiares estudados. As estimativas de prevalência de DA familial variam muito, indo de 5% a 10% até 50% em diferentes estudos (revisto em Selkoe, 2001). Os estudos de DA familial deixam claro que existe um componente genético bastante importante para o aparecimento da doença, fazendo com que o estudo de genes candidatos permita uma compreensão maior da mesma, abrindo caminho para futuros estudos terapêuticos.

A genética da DA

O estabelecimento da DA deve-se ao acúmulo de eventos genéticos e ambientais. Cada um desses eventos contribui com pequenos efeitos que resultam, em conjunto, no estabelecimento da doença com

diferentes graus de severidade. Sabemos hoje que mutações nos genes codificadores para a APP [Amyloid b (A4) precursor protein], apoE (apolipoprotein E), PSEN1 (presenilin 1) e PSEN2 (presenilin 2) são consistentemente associadas com o estabelecimento da DA. Esses genes localizam-se em diferentes cromossomos e pelo menos alguns deles devem participar de uma via neuropatogênica comum, que culmine com o desencadeamento da doença. Esses quatro genes são, até o dia de hoje, os mais importantes e mais consistentes marcadores para a DA. No entanto, as alterações nos

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