A Farmacodinâmica Anticonvulsivantes

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Anticonvulsivantes

• Utilizados para tratar epilepsia e alterações convulsivas não epileptiformes.
• EPILEPSIA
• Termo  que  designa um grupo de  alterações neurológicas  em que  ocorrem  convulsões periódicas.
• Muitas vezes não há causas reconhecíveis.
• Causas genéticas e adquiridas.
• Convulsões 🡪 despolarização episódica de alta frequência de impulsos por um grupo de neurônios no cérebro.        [pic 2]

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Classificação clínica da epilepsia

• Crises parciais[pic 4]
• Despolarização inicia-selocalmente.
• Simples 🡪 sem perda de consciência
• Complexa 🡪 com perda deconsciência
• Crises generalizadas
• Envolvem os dois hemisférios cerebrais.
• Incluem as crises de ausência (canais de cálcio –Tálamo – descarga rítmica)) e tônico clônicas (córtex motor).

Epilepsia

• Despolarização anômala pode associar-se a:
• aumento da transmissão de aminoácidos excitatórios;
• comprometimento da transmissão inibitória;
• propriedades anômalas das células afetadas ( morte neuronal).

Anticonvulsivantes

• Ação na atividade dos canais iônicos; • Inibem a despolarização neuronal anômala
• Classificações:
• fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de Na;
• fármacos que inibem os canais de cálcio;
• fármacos que potencializam a açãoGABA;
• fármacos que inibem os receptores de glutamato.

Inibição dos canais de sódio

• Canais de Na+ dependentes de voltagem – geração de potencial de ação.[pic 5]
• Bloqueiam a despolarização de alta frequência.

Inibição dos canais de sódio

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Inibição dos canais de sódio[pic 7]

CARBAMAZEPINA

• Usos terapêuticos:
• Todos os tipos. Exceto: crise de ausência.
• Segurança:
• Sedação, ataxia, visão embaçada, diplopia, letargia, instabilidade, retenção hídrica, hiponatremia, reações de hipersensibilidade, leucopenia.
• Indutora enzimática.
• Alimentos (principalmente gordurosos) aumentam sua biodisponibilidade.
• Oxcarbazepina – pró farmaco, menor tendência para indução deCYP.

Inibição dos canais de sódio

FENITOÍNA

• Usos terapêuticos:
• Todos os tipos. Exceto: crise de ausência.
• Monitorização terapêutica.
• Segurança:
• Ataxia, vertigem, comprometimento cognitivo, sedação, letargia, hipertrofia gengival,  hirsutismo, reações de hipersensibilidade, discrasias sanguíneas.
• Indutora enzimática.

Inibição dos canais de cálcio

• Bloqueio dos canais de Ca2+ ativados por  baixa voltagem do tipoT.[pic 8]
• Canal do tipo T – atividade importante para a determinação        da        despolarização        dos neurônios do tálamo.
• Ex: valproato, clonazepam
• Inibição dos canais do tipo P/Q.
• Redução da entrada de cálcio nos terminais  nervosos.
• Ex: gabapentina

Inibição dos canais de cálcio

VALPROATO

Lembrando: também inibe canais de sódio

• Usos terapêuticos:
• Maioria dos tipos de epilepsia, incluindo crises de ausência.
• Segurança:
• Náusea, sedação, instabilidade, tremor, alopecia, ganho de peso, hepatotoxicidade  (mais grave).
• Síndrome do ovário policístico (mais frequente em < 20 anos).

Inibição dos canais de cálcio

GABAPENTINA e PREGABALINA

• Usos terapêuticos:
• Crises parciais
• Segurança:
• Sedação, ataxia, ganho de peso, edema periférico.
• Ajustes na DRC.
• Pregabalina mais potente que gabapentina.

Potencialização da ação doGABA

Fenobarbital[pic 9]

Diazepam  

Clonazepam  

Clobazam

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Anticonvulsivantes

LAMOTRIGINA

• Inibe os canais de sódio, possivelmente os canais de cálcio e inibe a liberação de  glutamato.
• Usos terapêuticos:
• Todos os tipos.
• Titulação da dose deve ser lenta.
• Segurança:
• náusea, tontura, sedação, ataxia, reações de hipersensibilidade.

Anticonvulsivantes

TOPIRAMATO

• Inibe os canais de sódio e cálcio.
• Aumenta a ação doGABA.
• Bloqueia os receptoresAMPA.
• Usos terapêuticos:
• Todos os tipos. Exceto: crises de ausência.
• Segurança:
• Sonolência e fadiga. Dificuldade de concentração. Pacientes podem apresentar dificuldade para encontrar as palavras e problemas de cognição. Cálculos renais. Perda depeso.

Farmacoterapia

• Objetivo terapêutico: supressão das convulsões com mínimo de efeitos adversos.
• 80% dos pacientes podem alcançar esse objetivo.
• Seleção do medicamento.
• Titulação da dose.
• Objetivo terapêutico não alcançado com monoterapia:
• troca;
• adição de um segundo anticonvulsivante.
• Anticonvulsivantes mais recentes x mais antigos.
• 20% a 35% dos pacientes terão controle insatisfatório com anticonvulsivantes.

Mais sobre segurança

• Efeitos adversos mais frequentes no SNC: sedação, tonturas, visão turva ou dupla, dificuldade de concentração e ataxia.
• Comprometimento cognitivo • Mais pronunciado com barbitúricos.
• Novos agentes 🡪 menos efeitos na cognição. Exceção: topiramato
• Importante: titulação da dose
• Melhora se diminuição da dose ou redução do número de medicamentos.
• Efeitos        adversos        intoleráveis:        introdução        de        um        segundo        agente        (lembrar  titulação) e descontinuar o primeiro.
• Interferência        com ACO:        carbamazepina,        topiramato, oxcarbazepina        em altas doses, lamotrigina e clobazam.        [pic 11]

Uso crônico

• Pacientes podem desenvolver osteoporose.
• Interferência com o metabolismo da vitamina D.
• Medicamentos envolvidos: fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina  e ácido valproico.
• Se fatores de risco associado ou redução na DMO:[pic 12]
• Suplementação com vitamina D e cálcio.

Uso crônico

• Com relação ao valproato, uma sugestão é a de que o ganho de peso seria consequência de efeito hipotalâmico da droga, através de estimulação GABAérgica.
• Uma segunda hipótese é a de que o valproato provocaria aumento da secreção pancreática de insulina e ao mesmo tempo reduziria a sensibilidade insulínica
• GANHO DE PESO

Quando suspender?

• Pacientes podem não necessitar de utilizar anticonvulsivantes a vida toda.
• Tentativa de redução da polifarmácia.
• Descontinuar primeiro:
• medicamento menos efetivo; ou
• medicamento considerado mais responsável por efeitos adversos.
• Alguns pacientes podem descontinuar esses medicamentos completamente.

Quando suspender?

• Fatores que favorecem a retirada bem-sucedida:
• 2 a 4 anos sem apresentar convulsões;
• controle completo das convulsões dentro de 1 ano de início do tratamento; • início de convulsões após 2 anos, mas antes dos 35 anos;
• exame neurológico normal.
• Fatores associados a um mau prognóstico na descontinuação:
• intervalo isento de convulsões, porém histórico de alta frequência de convulsões;
• episódios repetidos de mal epilético;
• combinação de tipos de convulsões;
• desenvolvimento de funcionamento mental anormal.

Referências

• WELLS, B.G. et al. Manual de farmacoterapia. 9ª ed. PortoAlegre:AMGH, 2016.
• RANG, H. P.; DALE, M. M; RITTER, J. M. et al. Farmacologia 7ª ed. Rio de Janeiro: GuanabaraKoogan,  2011.

Até nossa próxima aula!

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