A Importância do Metabolismo dos Fármacos

Tipo: Artigo Científico

Referência Bibliográfica:

PEREIRA, Dárcio Gomes. Importância do metabolismo no planejamento dos fármacos. Quím. Nova, São Paulo, v. 30, n. 1, p. 171-177, Feb. 2007.

Assunto/ Conteúdo de Interesse:

Para a pesquisa de fármacos, geralmente inicia-se a partir da fase farmacodinâmica, onde são realizadas triagens preliminares com modelos in vitro. Isso para obter a relação entre novos composto, assim como a sua potência agonista e antagonista. A otimização dos processos de ADME através de modificações moleculares de compostos promissores é essencial na seleção de compostos candidatos.

Dentre as estratégias de modificação molecular, a preparação de pró-fármacos converte, mediante modificação química, um composto biologicamente ativo em forma de transporte inativo que, após sofrer ataque enzimático ou químico, libertará o fármaco ativo.

O metabolismo dos fármacos desempenha um importante papel na eliminação dos fármacos. Onde as regiões enzimáticas biotransformam fármacos em metabólitos de polaridade crescente para que sejam excretadas. Algumas das vantagens associadas com o aumento da estabilidade metabólica são: menor variabilidade inter e intra pacientes nos níveis plasmáticos, redução no número e significância de metabólitos ativos, melhor congruência entre dose e concentração plasmática. O metabolismo pode ser reduzido através da incorporação de grupos funcionais estáveis em sítios vulneráveis.Uma das estratégias para melhorar a estabilidade metabólica é a redução da lipofilicidade da estrutura, para que isso aconteça pode-se remover ou reduzir grupos lipofílicos, ou introduzir grupos ou átomos isósteros mais polares. Entretanto, essas intervenções nem sempre são bem-sucedidas.

Fármacos moles são compostos biologicamente ativos caracterizado por um previsível metabolismo in vivo a espécies não tóxicas, após eles terem alcançado suas funções terapêuticas. Fármacos duros, por outro lado, são planejados para conter as características necessárias para a atividade farmacológica, mas em uma forma não susceptível à transformação metabólica ou química.

Na descoberta do antifúgico fluconazol, os derivados imidazólicos foram escolhidos como materiais de partida, porque ofereciam a vantagem de um modo de ação seletivo. Entretanto, quando administrado por via oral, estes compostos sofriam metabolismo de primeira passagem no fígado, alta lipofilicidade de muitos deles levavam a alto grau de ligação a proteínas plasmáticas. Embora o fluconazol apresente lipofilicidade suficiente para ser consideravelmente reabsorvido no túbulo renal, sua depuração é predominantemente renal devido à sua alta estabilidade metabólica, que foi conseguida pela resistência dos anéis triazólicos ao ataque oxidativo, bloqueio da hidroxilação aromática e o empedimento estérico da hidroxila, um sítio de possível conjugação.

O Ritonavir é um composto que apresenta tempo de meia-vida curto, que é uma limitação comum dos peptidomiméticos. Estratégias foram feitas para tentar reduzir a taxa de metabolismo, combinada com melhor atividade anti-HIV. Essa estratégia baseou-se na hipótese de que a redução do metabolismo poderia não apenas melhorar a biodisponibilidade oral, mas também aumentar o tempo de meia-vida, onde altos níveis plasmáticos prolongados poderiam produzir um efeito antiviral mais intenso. O ritonavir foi o primeiro inibidor de protease do HIV a trazer benefício na sobrevida dos pacientes.

Na pesquisa de novos fármacos, milhares de fármacos são abandonados ao longo do caminho, desde a concepção de uma nova molécula até a sua comercialização, isso por muitas vezes devido à farmacocinética inadequada. O metabolismo é responsável por muitas das propriedades indesejáveis, como presença de metabólitos ativos ou tóxicos, ampla variabilidade individual e também o extenso metabolismo pré-sistêmico.  Para que os fármacos resultem em múltiplas propriedades aceitáveis, com eficácia terapêutica, segurança, é essencial que sejam traçadas modificações moleculares adequadas.

Local: Arquivo em PDF, disponível em http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_artt ext&pid=S010040422007000100029&lng=en&nrm=iso.