INTERAÇÕES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO MOLECULAR

A interação do fármaco com o seu sitio especifico ocorre na chamada fase farmacodinâmica e são determinadas pelas forças atrativas e repulsivas, ou seja, interações hidrofóbicas, eletrostásticas. Os fármacos são divididos em dois grandes grupos, os inespecíficos, aqueles que dependem exclusivamente de suas propriedade físico químicas, como o coeficiente de partição e pka, para a interação com pequenas moléculas ou ions encontrados no organismo. Em geral eles apresentam baixa potência e precisam, portanto, de doses elevadas para produzir um efeito desejado. Exemplo é anestésicos que envolve a interação do tipo inespecífica de membranas elevando a excitabilidade celular ou interação inespecífica com sitios hidrofóbicos de proteínas do sistema nervoso central. Assim a complexação com o fármaco depende de interação intermoleculares, principalmente de van der waals. A modificação, portanto, de propriedades físico químicas dos fármacos altera drasticamente as suas funções no organismo do individuo. [pic 1]

Fármacos estruturalmente específicos

Estes, diferentemente do anterior, exercem uma interação seletiva com um determinado receptor alvo. Esses receptores são em sua maior parte dos casos enzimas, receptores metabotrópicos (acoplados a proteína G), receptores ionotrópicos (acoplados a canais iônicos), receptores ligados a quinases, receptores nucleares e, por fim, ácidos nucleicos.

O reconhecimento depende do arranjo espacial dos grupos funcionais do fármaco e e das suas propriedades estruturais que deve ser complementar ao sitio de ligação. E isso depende do encaixe da molécula ao receptor de acordo com alterações conformacionais até que sejam capaz de interagir de forma eficiente.

INTERAÇÕES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO MOLECULAR

LIGANTE-SÍTIO RECEPTOR

A especificidade é determinada por interações intermoleculares. As quais compreendem as forças eletrostáticas, como ligações de hidrogênio, dipolo-dipolo, íon-dipolo, ligações covalentes; e interações hidrofóbicas.

Forças eletrostáticas

São aquelas que resultam da interação de dois dipolos com carga elétrica oposta, dependendo da constante dielétrica do meio e da distancia entre as cargas. A água, por exemplo,  apresenta elevada constante dielétrica, devido ao seu momento dipolo permanente, assim, ela pode diminuir a força de atração e repulsão entre dois grupos carregados, se solvatados. Assim, para a maior interação iônica é necessária a dessolvatação.

No ph fisiológico alguns aminoácidos já se encontram ionizados como a arginina. O flurbiprofeno (1.12), anti-inflamatório não esteroide que atua inibindo a enzima cicloxigenase (COX),8 é reconhecido molecularmente por meio de interações com resíduos de aminoácidos do sítio receptor, dentre as quais se destaca a interação do grupamento carboxilato da forma ionizada de 1.12 especificamente com o resíduo de arginina na posição 120 da sequência

primária da isoforma 1 da COX .

íon-dipolo

 Força resultante da interação de um íon e uma espécie neutra que foi polarizada com carga oposta àquela do íon.

Exemplo: A interação do substrato natural da enzima ferro-heme dependente tromboxana

sintase (TXS),17 isto é, endoperóxido cíclico de prostaglandina H2 (PGH2, 1.13), envolve

a formação de uma interação íon-dipolo regiosseletiva entre o átomo de ferro do grupamento

heme e o átomo de oxigênio em C-11 da função ambidente endoperóxido,

polarizada adequadamente

Dipolo dipolo

Entre grupamentos de cargas opostas.

Essa interações dipolares dipolares têm grande relevância no reconhecimento molecular do

fármaco antiAlzheimer, tacrina (THA) pelo sitio ativo da enzima acetilcolinesterase.

Há também a interação de halogênio

Em que os elétrons se concentram próximos ao halogênios, e distantes há uma deficiência de eletron que é capaz de interagir com grupos funcionais capazes de atuar como bases de Lewis. Assim como a adição de halogênios pode aumentar a interação com o receptor. Como exemplificada na identificação do derivado halogenado24 um potente inibidor de catepsina L, planejado pela troca de uma subunidade metila do protótipo precursor (1.21) por um átomo de iodo capaz de fazer ligação de halogênio com o oxigênio carbonílico do resíduo de glicina na posição 61 (Gly61) que resulta em um incremento de 20 vezes na afinidade pelo biorreceptor-alvo

[pic 2]

FORÇAS DE DISPERSÃO

Aproximação de moléculas apolares gerando dipolos induzidos. Estes dipolos são resultado de uma flutuação local transiente (1026 s) de densidade eletrônica entre grupos apolares adjacentes, que não apresentam momento de dipolo permanente, geralmente são de fraca energia. Apesar de serem de baixa enrgia, São de extrema importância para o processo de reconhecimento sitio rcepetor já que se caracteriza por interações múltiplas que somadas se tornam significativas. A losartana , fármaco anti-hipertensivo que atua como antagonista de receptores de angiotensina II do subtipo 1 (AT1R), faz importantes interações de van der Waals entre suas subunidades n-butila e bifenila com os resíduos de aminoácidos hidrofóbicos localizados na bolsa lipofílica L1 (Phe182, Phe171 e Ala163) e com o resíduo de valina em posição 108 (Val108), respectivamente.

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