EVOLUÇÃO DOS FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DE DM 2

EVOLUÇÃO DOS FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DE DM 2.

1. INTRODUÇÃO:

O diabetes mellitus consiste em uma síndrome metabólica caracterizada por níveis elevados de glicose sanguínea (hiperglicemia). Atualmente, cerca de 90-95% dos casos de diabetes são do tipo II, o qual se desenvolve a partir do estabelecimento de um quadro de resistência periférica à insulina, caracterizado por uma menor captação de glicose pelos músculos e tecido adiposo e aumento da liberação de glicose pelo fígado. Inicialmente o pâncreas produz uma maior quantidade do hormônio visando garantir o controle da glicemia, porém, progressivamente, as células β ficam sobrecarregadas e vão sendo gradativamente danificadas, reduzindo a capacidade de produção de insulina.

 Nestes indivíduos, diversos mecanismos estão conhecidamente associados ao estabelecimento da resistência à insulina, incluindo a predisposição genética, a glicotoxicidade, a lipotoxicidade, o estresse oxidativo e o estabelecimento de um quadro inflamatório generalizado, caracterizando o diabetes tipo II como um distúrbio endócrino, metabólico e inflamatório crônico e sistêmico, de natureza complexa e multifatorial. A hiperglicemia associada ao diabetes representa um grave fator de risco para complicações microvasculares e macrovasculares, incluindo a retinopatia, a neuropatia e a nefropatia, e está também relacionada ao rápido avanço de diversas doenças cardiovasculares.

O controle inicial da doença exige uma mudança no estilo de vida, combinando uma dieta regrada e atividades físicas regulares. Quando essas providências não resultam em redução efetiva da hiperglicemia, é necessário o uso contínuo de medicamentos. Tratando-se de uma doença crônica sistêmica de progressão lenta, há uma demanda imediata por medicamentos eficazes e com um perfil de segurança adequado ao uso contínuo.

1. EVOLUÇÃO DOS FÁRMACOS:

1. SENSIBILIZADORES: AUMENTO DA RESPOSTA PERIFÉRICA À INSULINA

• Metformina

O fármaco de primeira escolha para uso contínuo por via oral em pacientes com diabetes tipo II é a metformina, uma biguanida capaz de reduzir a liberação hepática de glicose e aumentar sua captação nos tecidos periféricos, diminuindo assim a glicemia, embora o exato mecanismo de ação hipoglicemiante a nível molecular permaneça desconhecido.

A descoberta das biguanidas como hipoglicemiantes iniciou-se a partir da medicina tradicional, que empregou por séculos a planta Galega officinalis no tratamento da poliúria associada ao diabetes. Porém, somente na década de 1920 a guanidina galegina foi identificada como principio ativo presente no extrato vegetal, o qual passou a ser utilizado para fins terapêuticos, sendo posteriormente proscrito por indução de toxicidade hepática. Ainda na década de 1920, os derivados diguanidinas sintéticos designados como foram desenvolvidos como alternativas mais eficazes e seguras para uso clínico. No entanto, neste mesmo período a insulina foi descoberta e isolada, e a mesma se tornou disponível para emprego terapêutico nos anos que se seguiram. Como consequência do avanço da insulinoterapia e da posterior descrição de efeitos adversos associados às sintalinas, elas foram retiradas do mercado farmacêutico já na década de 30.

No final da década de 1950, os derivados guanidínicos foram revisitados e as biguanidas foram introduzidas no arsenal terapêutico para o tratamento do diabetes tipo II. Quase simultaneamente foram descritas por diferentes indústrias as biguanidas metformina, fenformina e buformina.  

A Metformina era, à época, o menos popular, devido à menor potência hipoglicemiante. Porém, na década de 1970, a fenformina e a buformina foram retiradas do mercado pela indução de acidose lática fatal e grave dano renal. Por apresentar um perfil de segurança bastante superior, a metformina é a única biguanida atualmente empregada como fármaco antidiabético. Este fármaco só foi aprovado pela agência regulatória Food and Drug Administration (FDA) e disponibilizado nos Estados Unidos a partir de 1995, embora já fosse utilizado na Europa décadas antes. A metformina é comumente administrada em associação com fármacos secretagogos, capazes de induzir a secreção do hormônio insulina no pâncreas, sulfoniluréias, resultando em um efeito sinérgico.

É importante ressaltar que o efeito hipoglicemiante de metformina é dependente da presença de insulina circulante, sendo menos eficiente ou até mesmo ineficaz em pacientes com dano significativo das células β- pancreáticas. O fármaco metformina não induz ganho de peso ou hipoglicemia, porém está associado ao aparecimento de sintomas gastrointestinais graves em cerca de 10% dos pacientes, náuseas, diarreia, inchaço e cólicas abdominais, limitando a adesão ou mesmo impossibilitando o tratamento. Outro efeito adverso reportado consiste no risco de acidose lática, rara, porém potencialmente fatal. Felizmente a incidência bastante baixa (um caso a cada 33.000 pacientes) não impede seu emprego clínico, mas é motivo de preocupação e atenção por médicos e pacientes, principalmente naqueles com alguma predisposição ao quadro de acidose.

• Tiazolidinodionas (Glitazonas)

A descoberta das propriedades hipoglicemiantes das tiazolidinodionas (TZDs) data do início da década de 1980, quando a indústria farmacêutica japonesa Takeda descreveu o primeiro representante da classe, a ciglitazona, a qual reduzia de forma pronunciada os níveis de glicemia e triglicerídeos em modelos animais de diabetes tipo II. Estudos de relação estrutura-atividade posteriores resultaram na descrição de uma série de tiazolidinodionas bioativas, as quais receberam o nome genérico de glitazonas. Embora as TZDs apresentem potências distintas (rosiglitazona> pioglitazona> troglitazona e ciglitazona), todas induzem efeitos similares frente ao metabolismo de carboidratos e lipídios. O mecanismo de ação das tiazolidinodionas (TZDs) baseia-se na interação e ativação de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs), fatores de transcrição pertencentes à família de receptores nucleares, os quais estão claramente envolvidos no metabolismo de carboidratos e lipídeos, adipogênese e no processo inflamatório.

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