ANALGÉSICOS, ANTITERMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS.

ANALGÉSICOS, ANTITERMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS.

A inflamação é uma reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acumulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. As respostas inflamatórias se dão por mediadores químicos (mediadores inflamatórios).

Todo processo inflamatório, independente de qual agente causador daquela inflamação vai gerar calor, rubor, edema, dor e perda da função.

Componentes da inflamação aguda:

• Resposta imunológica inata – é produzida independente de qualquer agente agressor. É produzida pela liberação de autacóides, contração de arteríolas, formação de edema e exsudação local rica em mediadores químicos. É iniciada quando os macrófagos reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) por receptores de reconhecimento de padrão (Toll) nos macrófagos e vão iniciar uma sinalização intracelular que vai começar a produção de citoquinas pro-inflamatórias, prostaglandinas e histamina.

• Resposta imunológica adaptativa – ativação de células competentes contra possível patógenos na inflamação.

Primeiro ocorre um estímulo lesivo celular podendo ser físico, químico ou biológico. A partir daí pode-se existir três caminhos, sendo eles:

1.  Através do estímulo lesivo celular ocorre a ativação do sistema de complemento.
2. Através do estímulo lesivo celular ocorre a liberação e ativação de mediadores endógenos - cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT; peptídeos: angiotensina, substância P e BK, acidores tecidual produção de íons K+ e H+. Feito isso há reação inflamatória aguda, alterações morfofisiológicos vasculares e infiltrados celulares.
3.  Através do estímulo lesivo celular ocorre a ativação do sistema de complemento, onde se tem a lesão celular e liberação de enzimas intracelulares.

Todos os caminhos vão seguir depois para a sensibilização seletiva por substâncias analgésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs*, podendo ter uma resolução ou cronificação.

        Tudo começa quando há uma lesão no tecido, essa célula é rica em fosfolipídios, esses fosfolipídios vão sofrer ação de uma enzima chamada fosfolipase A2 (possui atividades sobre a fosfatidilcolina, mas ela é ativada por um estimulo, esse estímulo pode ser uma prostaglandina, por exemplo) que vai digerir ou degradar a fosfatidilcolina liberando como produto o ácido araquidônico, e o ácido araquidônico vai ser substrato de diversas enzimas dentre elas: lipoxigenases que vão produzir os leucotrienos; protaglandinas, prostaciclinas e tromboxano A2, isso sobre a ação de outra enzima chamada cicloxigenase.

        Mecanismo de ação: Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre (prostaglandinas).

        Inflamatória:

• Ocorre o bloqueio da formação de PGs por inibição da COX;

• Inibição da liberação de histamina;

• Diminuição da migração PMN e monócitos;

Analgésica:

• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX;

• Exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs;

Antitérmica:

• Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX;

Existem pelo menos duas isoformas de cicloxigenases. Uma delas é constitutiva (COX-1) que é produzida e expressa em células do estomago, renais, plaquetas, do útero e SNC.

        A COX-2 é induzida, que é encontrada em macrófagos, linfócitos, células PMN (polimorfonucleares) e no endotélio vascular. É a enzima que esta envolvida com o processo inflamatório, por isso ela é induzida, e quem vai induzir são os sinais e estímulos inflamatórios.

        Metabolismo: A COX-1 ou COX-2 transforma o ácido araquidônico na primeira prostaglandina que é a PGG2. A PGG2 também é substrato da cicloxigenase. A COX-1 ou COX-2 transforma a PGG2 em PGH2, essas duas prostaglandinas são comuns em todos os tecidos. Entretanto, dependendo de qual tecido a PGH2 foi produzida vai gerar uma prostaglandina diferente, porque aquela célula vai produzir uma sintase especifica de prostaglandina, por exemplo, a PGI sintetase, então as células que expressarem a PGI sintetase vão converter a prostaglandina PGH2 em PGI2.

        Ações das prostaglandinas:

• PGD2: produzida nos mastócitos, promove vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e relaxamento da musculatura lisa do TGI e do útero;

• PGF2α: produzida no miométrio promove contração do miométrio, luteólise e bronconstricção;

• PGI2: produzida no endotélio, promove vasodilatação, hiperalgesia, inibição da agregação plaquetária, liberação de renina e natriurese;

• PGE2: produzida no pulmão e macrófago, promove vasodilatação e hiperalgesia, febre, proliferação celular;

• TXA2: produzida nas plaquetas tem função trombótica (agregação plaquetária), vasoconstrição e broncoconstricção.

Aplicações terapêuticas das prostaglandinas:

• Estimulação uterina: aborto entre a 12ª e 20ª semana;

• Ductus arteriosus: recém nascidos;

• Trato gastrintestinal: anti ulceroso;

• Agregação plaquetária: substituto da heparina;

• Impotência masculina: corpos cavernosos;

• Inibidores dos leucotrienos: asma.

        Salicilatos: O ácido acetilsalicílico age como um inibidor irreversível da cicloxigenase. As demais drogas anti-inflamatórias não-esteróides ligam-se de forma não covalente á enzima.

• Farmacocinética: absorção VO (estômago e intestino delgado) - níveis plasmáticos em 30 min pico e em 2 horas; fatores que influenciam a absorção: composição, velocidade de desintegração e dissolução, alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico; distribuição: livres e ligados a proteína plasmática (albumina); BHE, B placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor; metabolização e excreção: esterases mucosa GI(hidrólise); conjugação com glicina e ácido glicurônico; excreção renal influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos.