A Genética do Câncer

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Genética do Câncer

Caso 1 - Câncer Hereditário Não-polipose do Cólon  (Mutações Gênicas de Reparo de DNA Pareado Errado)  - Autossômica Dominante

P. P., uma banqueira de 38 anos mãe de três filhos, foi encaminhada a uma clínica de genética do câncer por seu médico para obter informações sobre sua história familiar de câncer. Seu pai, seu irmão, um sobrinho e uma sobrinha, um tio paterno e a avó paterna haviam desenvolvido câncer colorretal com as idades de 47, 46, 40, 35, 80 e 40 anos, respectivamente. Além disso, uma irmã havia tido câncer colorretal aos 26 anos e câncer endometrial aos 43 anos. Uma tia paterna desenvolvera câncer endometrial aos 38 anos, e outra tia paterna desenvolvera câncer de ovário aos 44 anos. P. P. não tinha uma história de problemas médicos ou cirúrgicos. Os achados de seu exame físico eram normais. O geneticista explicou a P.P. que a sua história familiar era sugestiva de câncer hereditário não-polipose do cólon (HNPCC) e que o modo mais eficiente e efetivo para determinar a causa genética do HNPCC em sua família era por meio do teste molecular de um membro vivo afetado. Após alguma discussão com sua sobrinha, o único membro familiar afetado vivo, P.P. e sua sobrinha voltaram à clínica para os testes. O teste de uma amostra arquivada do tumor do cólon da sobrinha identificou uma instabilidade de microssatélite e, subsequentemente, uma mutação germinativa em MLH1. P. P. não tinha a mutação. Portanto, o geneticista disse que seu risco e o de seus filhos desenvolver câncer era similar ao da população em geral. Seu irmão não-afetado tinha a mutação e continuou a fazer uma colonoscopia anual. O tio paterno que desenvolvera câncer colorretal aos 80 anos não tinha a mutação. 

Caso 2 - Polipose Adenomatosa Familiar (Mutação APC) Autossômica Dominante        

R. P., um homem de 35 anos de idade, foi encaminhado a uma clínica de genética do câncer por seu oncologista. Ele havia sofrido uma colectomia total. A mucosa colônica tinha mais de 2.000 pólipos e uma patologia compatível com a polipose adenomatosa do cólon. Além destas cicatrizes abdominais e da colostomia, ele tinha anomalias de pigmento retinal compatíveis com a hipertrofia congênita do epitélio pigmentar retinal. Vários de seus parentes haviam morrido de câncer. Ele não tinha uma história médica ou familiar de outros problemas de saúde. Com base na historia médica e na historia familiar sugestiva, o geneticista informou a R.P. que era mais provável que ele tivesse polipose adenomatosa familiar (FAP). O geneticista explicou o protocolo de vigilância para as filhos de R. P. e a possibilidade de usar testes moleculares para identificar as crianças com risco de FAP. Como R. P. não tinha contato com sua família, a análise de ligação não foi possível, e R. P. optou por continuar com a triagem do gene de polipose adenomatose do colón (APC). Ele tinha uma mutação sem sentido no éxon 15 de um alelo APC.

Caso 3 - Retinoblastoma (Mutação RBI) Autossômica Dominante

B. B., um menino de 2 anos, foi encaminhado por seu pediatra para avaliação de estrabismo direito e leucocoria, um reflexo de uma massa branca no olho que dá um aspecto de pupila branca (para um exemplo, ver a Fig. 16.7). Sua mãe relatou que ele havia desenvolvido esotropia direita progressiva durante o mês anterior à visita ao pediatra. Não havia queixa de dor, tumefação ou vermelhidão no olho direito. Sob outros aspectos, B. B. era saudável. Ele tinha genitores saudáveis coma irmã de 4 meses. Nenhum outro membro da família havia tido doença ocular. Exceto pela leucocoria e pelo estrabismo, os achados de seu exame físico eram normais. Seu exame oftalmológico definiu um tumor retinal único com diâmetro de disco 8 surgindo próximo a macula. A imagem de ressonância magnética da cabeça não mostrou extensão do tumor para fora do globo. Ele recebeu quimioterapia combinada com irradiação focal (braquiterapia). A análise de DNA mostrou que ele tinha uma mutação de linhagem germinativa (transição de C para T) em um alelo de seu gene de retinoblastoma (RBI)

QUESTÕES

1. Um oncogene atua na célula de forma dominante. Defina oncogene, proto-oncogene.

• Oncogene - é um gene com o potencial de causar neoplasia no ser humano. Em células tumorais eles são frequentemente mutados ou expressos em níveis elevados. A maioria das células normais será submetida a uma morte programada (apoptose) quando funções críticas são alteradas. Oncogenes quando ativados podem causar as células designadas por apoptose para sobreviver e proliferar em vez disso.  A maioria dos oncogêneses requer um mecanismo de gatilho para que possam ser ativados, tais como mutações em outro gene, ou fatores ambientais, tais como infecção viral, para causar a neoplasia.
• Proto oncogene- é um gene normal, que pode tornar-se um oncogene devido a mutações ou aumento da expressão. Esses genes codificam proteínas que ajudam a regular o crescimento celular e diferenciação celular.

1. Quais ou qual a causa genética do câncer?

A hipótese genética do câncer sugere que uma massa tumoral resulte de expansão clonal de uma só célula progenitora que sofreu dano genético (isto é, os tumores são monoclonais). Essa expectativa é percebida em todos os tumores que foram sistematicamente analisados por sequenciamento genômico.

Mutação. Ai depois entra quais as mutações, que são eventos genéticos que vão gerar o câncer.

1. Compare mutagênico e carcinogênico.

• Agente mutagênico é todo agente físico, químico ou biológico que, em exposição às células, pode causar mutação, ou seja, um dano na molécula de DNA que não é reparado no momento da replicação celular, e é passado para as gerações seguintes. De acordo com a célula afetada, as mutações podem acarretar desde a inviabilidade de desenvolvimento da célula ovo, passando por morte do embrião ou feto até o desenvolvimento de anormalidades congênitas que podem ser transmitidas hereditariamente.
• Já os agentes carcinogênicos são aqueles responsáveis pelo início, promoção, progressão e inibição do tumor. A carcinogênese é determinada pela exposição a esses agentes, em uma dada freqüência e período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser consideradas, também, as características individuais, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular. O período de latência varia com a intensidade do estímulo carcinogênico, com a presença ou ausência dos agentes oncoiniciadores, oncopromotores e oncoaceleradores, e com o tipo e localização primária do câncer. Portanto, a presença dos agentes cancerígenos, por si só, não pode ser responsabilizada pelo desenvolvimento dos tumores. Há, porém, casos em que isto acontece. O carcinoma de bexiga, por exemplo, se desenvolve em 100% dos destiladores de benzidina que se expõem a esta substância de forma intensa e contínua, e o câncer de pulmão, que é consequência do tabagismo crônico, ocorrendo entre fumantes, em mais de 90% dos casos.

1. Quais classes de genes estão associados ao câncer?

Um genoma inteiro é constituído por duas classes de genes, cada uma com papéis significativos no desencadeamento do câncer. Esses genes são os protooncogenes, que regulam o crescimento celular e diferenciação normais, e os genes de supressão tumoral (ou antioncogenes), que regulam o crescimento anormal, inibindo-o.

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