Possibilidades da homologação de Arndt-Eistert e metodologias análogas

Universidade de Brasília

Instituto de Química

Química Orgânica Avançada

Review

Possibilidades da homologação de Arndt-Eistert e metodologias análogas

Lucília Zeymer

09/0151615

Professor

Peter Bakuzis

Brasília

Setembro de 2010

Possibilidades da homologação de Arndt-Eistert e metodologias análogas

Instituto de Química - Universidade de Brasília

Química Orgânica Avançada

Professor Peter Bakuzis

Lucília Zeymer

Arndt-Eistert homologation conversion carboxylic acids into its higher homologue acid the ester or amide derivative. Route alternative for homologation Arndt-Eistert have in view broaden to application. Another route assisted BtCH2TMS, auxiliary the Boc2O to transformation of α-amino acids to β-amino acids and addition HBTU and TBTU for the Fmoc-/Boc-/Z- α-amino acids.

Keywords: Homologation Arndt-Eistert, route alternative

Introdução

A conversão de um ácido carboxílico para o seu homólogo superior (adicionado de um grupo CH2) ou para o respectivo éster ou amida já está consagrada na literatura com método de poucas etapas e bom rendimento: homologação de Arndt-Eistert6.

Esta consagrada síntese possui, entretanto, algumas limitações. Uma delas refere-se ao uso do diazometano que é tóxico e potencialmente explosivo. Esta última característica é responsável por impedir o seu uso em larga escala, com efeitos sobre os custos e o alcance da síntese de Arndt-Eistert para uso comercial.

Em alguns momentos, pesquisadores se deparam com problemas na utilização do procedimento experimental por impossibilidade de uso dos reagentes ou devido ao longo período para ocorrer a reação e, até mesmo, por não ocorrer a reação, como se esperaria.

Assim torna-se necessário recorrer a artifícios alternativos que seguem rotas semelhantes à síntese original, ou até mesmo totalmente diversas, explorando outras possibilidades. Até mesmo nestes casos a homologação de Arndt-Eistert permanece como parâmetro e referência. Obviamente, o uso consagrado desta síntese devem-se a algumas boas razões, entre elas podemos citar: a simplicidade de seu mecanismo, com reduzido número de etapas; o baixo custo de seus reagentes; a variedade de substratos que admite; e, finalmente, sua estereosseletividade. Tais aspectos positivos tornam um desafio a proposição de qualquer alternativa ao uso da homologação de Arndt-Eistert.

Definição

A síntese de Arndt-Eistert é formada por uma série de reações químicas, nas quais ocorre a conversão de um ácido carboxílico 1 em seu homólogo superior. Para tal conversão, um ácido carboxílico reage com o cloreto de tionila, formando um cloreto ácido 2, que por sua vez reage com diazometano, formando a diazocetona 3. Por fim, a etapa chave da síntese é o Rearranjo de Wolff. Na presença de um nucleófilo e um catalisador metálico, ocorre a formação do ácido carboxílico com um carbono a mais 4.

[pic 1]

        1        2        3        4

Esse é o processo mais comumente usado, mas em cada uma das etapas pode-se ter variações, utilizando-se outros reagentes. Pode-se, por exemplo, utilizar PCl3 no lugar de SOCl2; a diazocetona pode ser produzida por transferência do grupo diazo; o Rearranjo de Wolff pode ser iniciado por aquecimento, luz, ondas de ultrassom, outros catalisadores e se trocar o nucleófilo por um álcool ou amina o produto será o éster e amida, respectivamente. Cada caso será observado às condições experimentais.

A homologação de Arndt-Eistert é comumente usada para a transformação de α-amino-ácidos em β-amino-ácidos. Os oligômeros de β-amino-ácidos são capazes de formar estruturas secundárias bem definidas, tanto em solução, quanto em estado sólido. Os peptídeos formados por oligômeros α-amino-ácidos não apresentam essa capacidade, por terem estruturas secundárias rígidas. Neste sentido há grande pesquisa por β-amino-ácidos que sejam biologicamente ativos e possam substituir os fármacos que utilizam α-amino-ácidos como princípio ativo.

Aplicação à síntese de peptídeos

Gademann3 e colaboradores estudaram o potencial biológico de um ciclo-β-tetrapeptídeo sendo um análogo da somatostatina. O hormônio somatostatina é um α-peptídeo isolado do hipotálamo que dentre outras, tem a função de regular o hormônio do crescimento. O estudo tem a intenção de produzir um peptídeo mais resistente no organismo humano, pois a meia-vida deste α-peptídeo derivado da somatostatina, em uso farmacológico, tem curta duração, não produzindo todos os efeitos biológicos desejados.

A molécula 5 foi a escolhida para síntese por ter maior sobreposição das cadeias laterais com a solução alvo, o que torna provável um alto efeito biológico.

[pic 2]

5

Para a preparação do β-amino-ácido 8 partiu-se do N-Boc-α-amino ácido 6 usando a reação de Arndt-Eistert, a partir de ClCO2Et, Et3N, THF para a formação do cloreto ácido, em seguida CH2N2 e Et2O para a formação da diazocetona 7. Segundo o procedimento descrito por Gademann, a reação ocorre em 30 min.

        6        7        8

[pic 3]

Por fim, o Rearranjo de Wolff foi realizado na presença de CF3CO2Ag(cat), Et3N e R2OH, formando o β-amino-ácido 8. Seguindo, retirou-se grupos protetores, acoplou-se os vários β-amino-ácidos e β-amino-ésteres produzidos e chegou-se a preparação da molécula 5 que é um β-peptídeo. O rendimento da reação de Arndt-Eistert ficou em torno de 55% e do Rearranjo de Wolff em torno de 89%.

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