A Epigenética e Doenças Humanas

Epigenética e Doenças Humanas

A epigenética é definida como modificações do genoma que são herdadas pelas próximas gerações, mas que não alteram a sequência do DNA. Por muitos anos, considerou-se que os genes eram os únicos responsáveis por passar as características biológicas de uma geração à outra. O conjunto das modificações epigenéticas, denominado epigenoma, é característico ao tipo celular e fornecem mecanismos à diversidade e diferenciação, por meio da regulação da acessibilidade da informação genética para a maquinaria celular. Falhas no estabelecimento ou manutenção das marcas epigenéticas podem resultar na ativação ou inibição imprópria de vários genes e alterar a fisiologia celular normal, levando ao desenvolvimento de patologias

Metilação do DNA

 Modificação epigenética melhor caracterizada como um mecanismo de silenciamento. Consiste na adição de um radical metil (CH3) no carbono 5 de Citosina, geralmente seguida por Guanina (dinucleotídeo CpG), catalisada por enzimas DNA metiltransferases (DNMTs).

A metilação é a marca epigenética melhor estudada, tendo seu papel evidenciado na regulação da expressão gênica por inúmeros trabalhos. Muitos dos mecanismos envolvidos com o estabelecimento e manutenção da metilação em sítios específicos do DNA ainda são desconhecidos, porém é certa a influência que essa modificação epigenética desempenha na organização da cromatina, levando à repressão de inúmeros genes e elementos transponíveis. O mecanismo mais simples de como a metilação do DNA pode atuar no controle da expressão gênica é por meio do bloqueio do sítio promotor ao acesso de fatores de transcrição, havendo silenciamento do alelo metilado, ou seja, a metilação do DNA interfere diretamente na sequência de ligação de fatores.

Modificações de Histona

Já foram descritos pelo menos oito tipos de alterações em histonas como acetilação, metilação, fosforilação, ubiquitibação, sumoilação, ADP-ribosilação, deaminação e isomerização de prolina, além de poderem ser situadas em diferentes posições, sendo relatados mais de 60 resíduos possíveis. As modificações de histona atuam na regulação da transcrição gênica, pois interferem na condensação da cromatina que é estritamente relacionada a áreas de acesso ou não do DNA à maquinaria transcricional, podendo também recrutar e/ou impossibilitar o acesso a proteínas efetoras não-histona.

O perfil de modificação de histona é regulado por inúmeras enzimas que, ativamente, adicionam e removem modificações covalentes nas proteínas histonas. Histona acetiltransferase (HATs) e histona metiltransferases (HMTs) adicionam grupos acetil e metil, respectivamente, já as histona deacetilases (HDACs) e as histona demetilases (HDMs) atuam removendo esses grupos. Existem fortes evidências de que as modificações de histona são herdadas durante as divisões celulares, porém essa transmissão é muito mais complexa que a vista para a metilação do DNA, principalmente devido à replicação independente das moléculas de histonas.

As marcas epigenéticas, tanto metilação do DNA quanto modificações de histona, atuam simultaneamente para regular a transcrição gênica em um processo complexo. A sincronia dos dois processos é importante para a manutenção da fisiologia celular normal, porém, muito ainda precisa ser esclarecido acerca dessas interações e com outras moléculas, como processos mediados por RNAs, que têm sido evidenciados na associação com cromatina, adicionando ainda mais complexidade ao sistema.

Doenças Humanas

Os processos epigenéticos são mecanismos altamente complexos, e pequenas falhas no estabelecimento ou manutenção desses podem alterar a fisiologia normal da célula e desencadear o desenvolvimento de doenças. Alterações do perfil epigenético e o desenvolvimento de doenças têm sido bem estudados em síndromes que envolvem genes que estão sobre a influência do imprinting genético. O imprinting é o fenômeno, regulado por processos epigenéticos, que garantem o silenciamento específico de apenas um alelo de acordo com a origem parental.

Além das síndromes com alterações epigenéticas clássicas, essas modificações têm sido cada vez mais relacionadas com inúmeras doenças humanas e afetam diferentes tecidos corporais, como em doenças neurodegererativas, autoimune, cardiovasculares, entre outras.

Como exemplo, foi observado que há uma diminuição no nível de metilação especificamente na camada II do córtex entorrinal, principal região afetada pela patologia de Alzheimer, e essa diminuição relacionada à mudança de expressão em vários genes. Já na doença de Parkinson, encontrou-se na substância negra do cérebro uma diminuição de metilação do promotor do gene TNF-α, uma citocina chave no processo inflamatório envolvido na doença. Com relação a modificações de histona, verificou-se uma diminuição de acetilação na lisina 40 da α-tubilina de cérebros de pacientes com doença de Huntington’s, assim como o aumento do nível de H3K9 trimetilada nesses pacientes.

Alterações epigenéticas também têm sido relacionadas com doenças autoimunes, como a hipometilação encontrada em doenças como lúpus eritematoso, artrite reumatóide, escleroderma e doenças de pele inflamatórias.

Câncer

A importância dos processos epigenéticas tem sido fortemente enfatizada pelo crescente número de trabalhos relatando falhas tanto nos processos de metilação DNA quanto de modificações de histona em diversos tipos tumorais. Como processo melhor estudado, modificações no perfil de metilação do DNA têm sido descritos em todos os passos do processo de carcinogênese e o perfil de metilação de células neoplásicas, no geral, é marcado por hipometilação global, o que está envolvido com o aumento de instabilidade genética frequentemente verificado no câncer, hipometilação de algumas ilhas CpGs em regiões promotoras de oncogenes, além de hipermetilação geralmente em regiões promotoras de genes supressores tumorais e genes de reparo celular.

Embora menos conhecido, as modificações de histona também já foram descritas como alteradas em processos tumorais, inclusive relacionadas com parâmetros clínicos da doença, como fatores prognósticos e recorrência. Alterações em proteínas não histonas que reconhecem marcações epigenéticas, essencial para o correto funcionamento dessas, também já foram descritas, como é o caso da diminuição do nível da proteína HP1, que reconhece a metilação em H3K9, e está associado com a progressão tumoral.

Pouco se sabe do perfil de modificações de histona global, tanto em células normais, quanto em tumorais, porém a análise do perfil de H4 revelou evidências de que, em células tumorais, há perda de monoacetilação em K16 e a trimetilação em K20, correspondentemente com as áreas de hipometilação de DNA. O aumento de expressão da enzima HDAC ou mutações na enzima HAT, foram verificados em diversos tipos tumorais compatível com a perda de acetilação verificada.

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