O Sistema Protossoma

Sistema proteossoma (proteossomo)-ubiquitina, do Livro "Bioquímica Ilustrada" de Champe et al.

A maioria das proteínas corporais está constantemente sendo sintetizada e então degradada, permitindo a remoção de proteínas anormais ou desnecessárias. Para muitas proteínas, a regulação da síntese determina sua concentração na célula, com a degradação protéica apresentando menor importância nessa avaliação. Para outras proteínas, a velocidade de síntese é constitutiva, ou seja, relativamente constante, e os níveis celulares da proteína são controlados por degradação seletiva.

1. Taxa de renovação. Em adultos saudáveis, a quantidade total de proteína corporal permanece constante, pois a taxa de síntese protéica é apenas suficiente para substituir a proteína que é degradada. Esse processo, denominado renovação das proteínas, leva à hidrólise e nova síntese de 300 a 400 g de proteína corporal a cada dia. A taxa de renovação das proteínas varia amplamente, de acordo com o tipo de proteína. As de curta duração (por exemplo, muitas proteínas reguladoras e proteínas que são organizadas de forma errônea) são degradadas rapidamente, apresentando medidas de meias-vidas de minutos ou horas. As de longa duração, com meias-vidas de dias a semanas, constituem a maioria das proteínas celulares. Proteínas estruturais, como o colágeno, são metabolicamente estáveis e apresentam meias-vidas medidas em meses ou anos.
2. Degradação protéica. Há dois sistemas enzimáticos principais, que são responsáveis pela degradação de proteínas danificadas ou desnecessárias: o mecanismo ubiquitina-proteassomo, dependente de energia, e as enzimas degradativas dos lisossomos, não dependentes de energia. Os proteassomos degradam principalmente proteínas endógenas, ou seja, proteínas que foram sintetizadas dentro da própria célula. Os lisossomos degradam principalmente proteínas extracelulares, tais como proteínas plasmáticas, que foram captadas pela célula por endocitose, e proteínas de superfície da membrana, que são utilizadas na endocitose mediada por receptor.

1. Via proteolítica ubiquitina-proteassomo. Proteínas destinadas à degradação pelo mecanismo ubiquitina-proteassomo são inicialmente ligadas covalentemente à ubiquitina, uma pequena proteína globular. A ubiquitinação do substrato-alvo ocorre por meio da ligação da o-carboxila da glicina C-terminal da ubiquitina a um grupo e-amino de uma lisina da proteína que serve de substrato. A adição consecutiva de porções ubiquitina gera uma cadeia de poliubiquitina. Proteínas marcadas com ubiquitina são então reconhecidas por uma molécula proteolítica grande, com formato de barril, denominada proteassomo, a qual funciona como uma "lata de lixo". O proteassomo corta a proteína-alvo em fragmentos, que são posteriormente degradados em aminoácidos, os quais entram no conjunto dos aminoácidos. Deve-se observar que a degradação seletiva de proteínas pelo complexo ubiquitina-proteassomo (ao contrário da simples hidró-lise por enzimas proteolíticas) requer ATP, ou seja, é dependente de energia.
2. Sinais químicos para a degradação protéica. Uma vez que as proteínas apresentam diferentes meias-vidas, é evidente que a degradação protéica não pode ser casual, mas deve ser influenciada por algum aspecto estrutural da proteína. Por exemplo, algumas proteínas que foram alteradas quimicamente por oxidação ou marcadas com ubiquitina são degradadas preferencialmente. A meia-vida de uma proteína é influenciada pela natureza de seu resíduo N-terminal. Por exemplo, proteínas que apresentam serina como o aminoácido N-terminal são de maior duração, com meia-vida de mais de 20 horas. Em contraste, proteínas com aspartato como o aminoácido N-terminal apresentam meia-vida de apenas três minutos. Além disso, proteínas ricas em sequências contendo prolina, glutamato, serina e treonina (denominadas sequências PEST, devido às designações de uma letra para esses aminoácidos) são degradadas rapidamente e, portanto, apresentam menores meias-vidas intracelulares.

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