Feitos das diferenças de sexo na farmacocinética das drogas e seu impacto na segurança de medicamentos nas mulheres

Efeitos das diferenças de sexo na farmacocinética das drogas e seu impacto na segurança de medicamentos nas mulheres

Emmanuel O. Fadiran e Lei Zhang

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INTRODUÇÃO

A inclusão de mulheres em ensaios clínicos e análise de dados de ensaios clínicos para efeitos de sexo / gênero tem sido um componente integral da consideração da FDA pela aprovação de produtos farmacêuticos desde meados da década de 1980. O estudo das diferenças sexuais é agora um componente rotineiro do desenvolvimento de medicamentos devido as diferenças nos dados existentes com relação a exposição e resposta de drogas entre homens e mulheres e a necessidade de entender essas diferenças para a dosagem adequada. O conhecimento crescente resultante das diferenças sexuais na exposição e as respostas aos medicamentos levou a uma melhor compreensão dos mecanismos que contribuíram para essas diferenças e uma melhor farmacoterapia para homens e mulheres.

As diferenças baseadas no sexo podem ser devidas a farmacocinética (diferenças na exposição em homens e mulheres após administração da mesma dose de um medicamento) e / ou farmacodinâmica (diferenças na resposta do corpo à mesma dose de um medicamento em homens e mulheres) e podem se manifestar como diferenças de segurança e / ou eficácia da farmacoterapia. Por exemplo, quando comparado aos homens, as mulheres são 1,5-1,7 vezes mais propensas a desenvolver uma reação adversa ao medicamento, que é definido como qualquer efeito não desejado e indesejável de um medicamento usado em uma dose para diagnóstico, profilaxia ou terapia. Este capítulo incidirá nas diferenças de sexo na farmacocinética (PK) e discutirá como essas diferenças podem afetar a eficácia e a segurança dos medicamentos nas mulheres.

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SEXO E GÊNERO

Os termos sexo e gênero são freqüentemente usados ​​indistintamente e é importante defini-los. O sexo refere-se à classificação de seres vivos, geralmente como masculino ou feminino, de acordo com seus órgãos reprodutivos e funções atribuídas pelo complemento cromossômico, enquanto o gênero se refere à auto-representação de uma pessoa como homem ou mulher, ou como essa pessoa é respondida pelas instituições sociais baseadas na apresentação de gênero do indivíduo. O gênero está enraizado na biologia e moldado pelo meio ambiente e experiência. Como muitas vezes não está claro se uma diferença observada na segurança ou eficácia do medicamento é devida ao gênero ou ao sexo, a FDA usou o termo "gênero" para descrever qualquer diferença, cultural/social ou genética/hormonal, entre machos e fêmeas. No entanto, para o propósito deste capítulo, nos concentramos nas diferenças genéticas/hormonais entre homens e mulheres e, portanto, usaremos o termo "sexo" por toda parte.

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DIFERENÇAS DE SEXO NA FARMACOCINÉTICA

Agora é bem reconhecido que existem diferenças sexuais na PK de muitas drogas. Exemplos dessas diferenças para uma seleção de medicamentos aprovados nos EUA estão resumidos na Tabela 2.1 e alguns deles serão discutidos mais adiante neste capítulo.

A PK de drogas pode ser afetada por fatores intrínsecos, tais como peso corporal, predisposição genética, doença, função renal ou hepática, ou fatores extrínsecos, tais como tabagismo, medicamentos concomitantes, incluindo produtos à base de plantas medicinais (OTC), uso de álcool e dieta. As diferenças de sexo em qualquer desses fatores podem resultar em diferenças sexuais na PK ou exposição a um medicamento que pode causar respostas diferentes. As diferenças observadas na PK de drogas entre homens e mulheres são muitas vezes atribuídas unicamente às diferenças de peso corporal e, portanto, podem ser descartadas como não sendo clinicamente significativas, uma vez corrigidas por essas diferenças de peso corporal. Paradoxalmente, no entanto, a maioria dos medicamentos não são administrados com uma base de mg / kg, mas como uma dose de "tamanho único", levando a maiores exposições em mulheres devido ao seu peso corporal geralmente menor.

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Diferenças de sexo foram relatadas para as quatro fases da disposição da droga: Absorção, distribuição, metabolismo e excreção, (abreviado coletivamente como 'ADME') em seres humanos e são discutidos em mais detalhes abaixo. Outros fatores, como diferenças anatômicas, fisiológicas, bioquímicas e de sexo endócrino também podem influenciar a disposição e resposta de drogas em humanos (Mattison 2013) e são discutidos mais adiante.

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FONTES DE DADOS FARMACOCINÉTICOS PARA ROTULAGEM DE DROGAS

Nos principais mercados do mundo desenvolvido, a informação de PK agora é rotineiramente incluída nas rotulagens de medicamentos aprovadas (Tabela 2.1) (Huang et al. 2007; Copeland e Parekh 2011). Na maioria das vezes, os dados da diferença de sexo PK são derivados de pequenos estudos de farmacologia clínica com tipicamente 12-24 indivíduos saudáveis. Estudos com pequenos números de pacientes podem ser adequados para detectar grandes diferenças relacionadas com o sexo na depuração; No entanto, se a diferença de PK baseada no sexo é pequena, o tamanho relativamente pequeno da maioria dos estudos clínicos de farmacologia dificulta a interpretação de pequenas diferenças observadas ou para confirmar se não há diferença na PK (Huang et al., 2007).

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Algumas rotulagens de medicamentos aprovadas também relataram diferenças farmacocinéticas baseadas no sexo a partir da análise farmacocinética populacional com dados farmacocinéticos escassos da amostra em ensaios clínicos de fase 2 e fase 3 (Tabela 2.1). O modelo de PK da população gerado é usado para explorar o efeito de várias co-variáveis ​​(fatores) como sexo, idade, grupo étnico e status de tabagismo na PK de drogas e, portanto, pode ser usado para descrever as diferenças de sexo na exposição. Comparado com a avaliação PK dedicada, a abordagem da PK da população abrange algumas ou todas as seguintes características (Guia da FDA para a Indústria 1999):

• a coleta de informações de PK relevantes em pacientes que são representativos da população alvo a serem tratados com o medicamento.

• identificação e mensuração da variabilidade durante o desenvolvimento e avaliação de medicamentos.

• a explicação da variabilidade identificando fatores de origem demográfica, fisiopatológica, ambiental ou concomitante relacionada à droga que podem influenciar o comportamento da PK de um medicamento.

• a estimativa quantitativa da magnitude da variabilidade inexplicada na população de pacientes.