As Proteínas Com Menor Estabilidade

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Índice

Introdução        2

CFTR e outras proteínas transmembranares        3

Fibrose quística        6

Sintomas        7

Glândulas        8

Glândulas sudoríparas        8

Pâncreas        8

Órgãos        9

Pulmões        9

Tipos de mutações        10

Classe 1: Não apresenta proteína        10

Classe 2: Na ausência de tráfego        10

Classe 3: Defeito de abertura/fecho do canal        11

Classe 4: Condutância reduzida        11

Classe 5: Concentração baixa de CFTR        11

Classe 6: Proteínas com menor estabilidade        12

Diagnóstico        13

Teste do rastreio neonatal        13

Teste de análise do suor        14

Exames genéticos        15

Teste do portador        15

Outros exames        16

Prognóstico        16

Tratamento        17

Desobstrução das vias aéreas        17

Tratamento das infeções respiratórias        18

Agentes anti-inflamatórios        19

Suporte nutricional        19

Transplante pulmonar        20

Novas terapêuticas- específicas da CFTR        20

Farmacoterapia do CFTR        20

Terapia genética        21

Conclusão        23

Bibliografia        24

Introdução

A Fibrose Quística (FQ) [1] é uma doença crónica, rara, de origem genética e causada por alterações na proteína denominada, em inglês, “cystic fibrosis transmembrane condutance regulator” (CFTR ou regulador da condutância transmembranar da FQ).

A primeira insinuação e especificação da FQ foi feita pela patologista e pediatra Dorothy Andersen [2] no ano de 1938, a qual denominou a doença de “Fibrose Quística do pâncreas”  depois de ter encontrado lesões no pâncreas após diversas autópsias.

Em 1943 o patologista Sydney Farber [3] observou que a FQ não afetava somente o pâncreas, mas também outros órgãos; os ductos destes ficavam obstruídos pelas secreções que eram anormalmente espessas impedindo a sua lubrificação normal conduzindo ao desenvolvimento de infeções. Perante estas alterações observadas Farber introduziu o termo “mucoviscidose”. 

Por volta dos anos 40 realizaram-se vários estudos [3], em doentes, que permitiram obter algum conhecimento sobre as bases genéticas desta doença. Depois de examinarem o padrão hereditário nas famílias, os investigadores concluíram que a FQ era uma doença autossómica recessiva, isto é só se manifestaria caso se observasse a presença de dois genes recessivos.

No ano 1963 [4], um painel de peritos lecionados pela fundação de CF dos Estados Unidos da América (Cystic Fibrosis Foundation) elaborou um documento com a finalidade de orientar o diagnóstico e controlo da FQ.  

A doença ocorre com maior frequência na população caucasiana, embora esteja a crescer noutras etnias, e é uma das principais causas de morte em crianças. Afeta cerca de 1 em cada 2 500 [1] recém-nascidos, tendo uma incidência semelhante nos sexos feminino e masculino e sendo superior na América do Norte e Europa.

Em Portugal, nascem todos os anos 30 a 40 crianças com FQ. Estima-se que haja no mundo 60 000 [1]  doentes. 

Como é uma doença autossómica recessiva é difícil saber quantas pessoas possuem o gene. Ainda assim, os cientistas estimam que cerca de 7 milhões de pessoas [1] sejam portadoras da anomalia genética da FQ. 

CFTR e outras proteínas transmembranares

O CFTR é um canal transmembranar responsável pelo transporte de iões cloreto (Cl-), um dos componentes do cloreto de sódio (sal), para dentro e para fora das células. Este canal é constituído por 1480 aminoácidos e encontra-se na membrana plasmática de muitas células. A proteína consiste numa única cadeia que se divide em cinco domínios: dois citoplasmáticos que se ligam aos nucleótidos- NBD1 e NBD2-, dois transmembranares - TMD1 e TMD2- e um regulador- R. [5] (Figura 1)

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Figura 1: A conformação do CFTR no ser humano na ausência de ATP

Fonte: Molecular Structure of the Human CFTR Ion Channel: Cell

Mutações no CFTR afetam a sua estrutura tridimensional impedindo-o de alcançar a membrana plasmática, conduzindo, assim, à FQ1 .

Na ausência de anomalias, o canal permite manter as concentrações de cloreto essenciais ao bom funcionamento das células (figura 2). No entanto, perante uma situação de defeito ou de carência, a consequente desregulação da concentração traduz-se na formação de muco espesso e pegajoso.   

O que os estudos vieram a mostrar é que, perante uma situação de CFTR defeituoso, outros canais, nomeadamente canais que transportam cloreto para fora de célula (outwardly rectifying chloride channels ou ORCC), canais de sódio presentes na superfície do epitélio (ENaC^[1]), bombas (transporte ativo por antiporte) dos iões  cloreto/bicarbonato e canais de potássio (conhecidos como ROMK1^[2]) deixam de funcionar corretamente.[pic 5]

Numa individuo saudável, o canal CFTR facilita ainda o transporte de ATP para o exterior da célula ativando o ORCC. No entanto, não há certezas se de facto o CFTR transporta o ião ATP ou um associado a este, embora uma mutação neste canal impeça a realização desta ação.

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