O Sistema Renina Angiotensina

O sistema renina angiotensina, estresse oxidativo e mitocondrial função na obesidade e resistência à insulina

A obesidade é uma doença complexa caracterizada pela expansão excessiva do tecido adiposo e é um importante fator de risco para doenças crônicas, como distúrbios cardiovasculares, hipertensão e diabetes tipo 2. Além disso, a obesidade é um principal contribuinte para a inflamação e estresse oxidativo, os quais são as principais causas subjacentes para diabetes e resistência a insulina. Especificamente, o tecido adiposo secreta moléculas bioativas como o hormônio inflamatório angiotensina II, gerado no Sistema Renina Angiotensina (RAS) do seu precursor angiotensinogênio. Acumulado Evidências sugerem que o RAS pode servir como uma forte ligação entre obesidade e resistência à insulina. Desregulação de A SAR também ocorre em vários outros tecidos, incluindo aqueles envolvidos na regulação da homeostase da glicose e do corpo inteiro. assim como a sensibilidade à insulina, como músculo, fígado e pâncreas e coração. Aqui nós revisamos a evidência científica para essas interações e papéis potenciais para o estresse oxidativo, inflamação e disfunção mitocondrial nestes tecidos alvo que podem mediar os efeitos do SRA em doenças metabólicas.

Este artigo é parte de uma edição especial intitulada: Estresse oxidativo e qualidade mitocondrial em diabetes / obesidade e Espectro das Doenças Críticas - editado por P. Hemachandra Reddy.

1. Introdução

A obesidade é uma grande epidemia nos Estados Unidos e no mundo e é associado à superexpansão do tecido adiposo, resistência à insulina, bem como desequilíbrios metabólicos, como aumento da pressão arterial (hipertensão), glicemia (diabetes) e lipídios [1]. É caracterizado por inflamação sistêmica crônica de baixo grau, que em parte emana da inflamação do tecido adiposo [2]. Isso ocorre quando imunológico células, como macrófagos e células T infiltrar tecido adiposo como a obesidade se desenvolve [3]. Pesquisa documentou papéis importantes para macrófagos M1 na inflamação relacionada à obesidade [2]. Essas células secretam pró-inflamatório substâncias (tais como adipocitocinas ou adipocinas) que derramar na corrente sanguínea e contribuir para a inflamação sistêmica [4]. As adipocinas inflamatórias incluem angiotensina II (Ang II), um bem conhecido hormônio hipertensivo gerado a partir da Renina Angiotensina System (RAS), que será o foco desta revisão, pois se refere à inflamação, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial como possíveis mecanismos  ligando RAS à obesidade e resistência à insulina.

O SRA é um importante sistema fisiológico que regula a pressão arterial, equilíbrio hidroeletrolítico e está implicado na patogênese da obesidade, inflamação, estresse oxidativo e resistência à insulina [5]. De fato, descoberta da presença de um SNA pancreático e adiposo local funcional por alguns laboratórios, incluindo o nosso, foi inesperado. Além disso, oxidativo estresse que leva à disfunção mitocondrial tem sido descrito em vários sistemas incluindo coração, fígado, rim, músculo, tecido adiposo e pâncreas com expressão ou atividade desregulada do SRA [6-12].

Embora a ligação entre obesidade, resistência à insulina e doenças metabólicas síndrome está bem estabelecida [13], os mecanismos que ligam esses complexos  doenças ainda estão por ser determinadas. Nesse contexto, o aumento de estresse e disfunção mitocondrial estão emergindo como importantes lgações mecanicistas entre obesidade e co-morbidades metabólicas, tais como como resistência à insulina (IR) e diabetes tipo 2 (DM2) [14]. De fato, indivíduos com obesidade exibem alto estresse oxidativo sistêmico que é reduzida após perda de peso [15,16]. Da mesma forma, o angiotensinogênio (Agt) aumenta proporcionalmente ao índice de massa corporal, sugerindo que níveis e estresse oxidativo podem estar intimamente interligados. Além disso, ambos RAS sistêmico e adiposo são superexpressos e / ou ativados em excesso obesidade [5]. Mais interessante, o SRA sistêmico é conhecido por aumentar estresse oxidativo e considerado importante na patogênese de hipertensão [17]. Em conjunto, esses achados sugerem que o RAS poderia ser um elo potencial entre a obesidade, o estresse oxidativo, a doença mitocondrial disfunção e resistência à insulina. Aqui, revisamos evidências de pesquisa publicada abordando essas interações.

1.1. Componentes do RAS

O SRA envolve a proteína precursora Agt secretada do fígado em o sangue onde é clivado duas vezes, primeiro pela renina (produzida pelos rins) e depois pela enzima conversora da angiotensina (ECA, produzida em os pulmões). Esta cascata de clivagem resulta no hormônio, Ang II (Fig. 1), que então atua em vários outros órgãos (incluindo o hipotálamo, glândulas supra-renais, rins e arteríolas) para induzir respostas descritas anteriormente [5,18,19]. Enquanto Ang II é o principal hormônio clivado de Agt, e o principal ator em RAS, vários outros peptídeos, incluindo Ang I, Ang (1 - 9) e Ang (1-7) também são produzidos durante este processo. Ang I é então mais clivada pela ECA para produzir Ang II (8 aminoácidos) ou por ACE2 para produzir Ang (1-9). Por fim, Ang (1-7) é produzido quando A Ang II é clivada pelo ACE2 ou quando o Ang (1-9) é clivado pelo ACE [5,18].

Os efeitos biológicos da Ang II são mediados por duas grandes Receptores acoplados à proteína G, Ang II tipo 1 (AT1R ou AGTR1) ou Ang II tipo 2 (AT2R ou AGTR2). Moléculas de sinalização mediadas por AT1R incluem Os segundos mensageiros derivados da proteína G, proteínas quinases e pequenas proteínas G (Ras, Rho, Rac, etc.) [20], enquanto os efeitos do AT2R são mediados via fosforilação da proteína tirosina, sinalização esfingolipídica e geração de óxido nítrico (NO) [21]. A maioria das funções fisiológicas Ang II são induzidas quando estão ligadas a AT1R, p. vasoconstrição, produção de aldosterona, ativação do sistema nervoso simpático e Reabsorção de Na +. A ligação da Ang II ao AT2R, no entanto, foi demonstrada para induzir vasodilatação e excreção de Na + (Fig. 1) [22].

1.2. Associação entre RAS, obesidade e resistência à insulina

Não foi até cerca de 15 anos atrás que foi descoberto que a maioria, se não todos, os principais componentes do SAR podem ser produzidos localmente vários tecidos, incluindo tecido adiposo e pâncreas [23-25]. De fato, Ang II é uma das principais adipocinas pró-inflamatórias produzidas em obesos tecido adiposo que pode ser crítico na ligação entre obesidade, inflamação e RI [5,18,19,26,27]. O Adipose Agt contribui para aproximadamente um terço o Agt circulante em roedores e desempenha importante papel no tecido adiposo função através da modulação da adipogênese ou metabolismo lipídico