Obtenção De Análogos Utilizando O Software Molinspiration

 Sildenafila

O citrato de sildenafila é um moderno agente terapêutico para a disfunção erétil, ativo por via oral. O fármaco reforça o efeito do óxido nítrico ao inibir a fosfodiesterase 5 (PDE-5) responsável pela degradação do GMPc no corpo cavernoso. Durante a estimulação sexual libera-se localmente o NO, e a inibição da enzima PDE-5 pelo fármaco provoca aumento do GMPc no corpo cavernoso, dando então lugar ao relaxamento do músculo liso e à entrada de sangue. (VADE-MÉCUM, 2008)

A afinidade e a seletividade em relação à PDE-5 é notavelmente superior (80 vezes mais) do que sobre a PDE-1, 1.000 vezes maior com relação a outras fosfodiesterases como a PDE-2 e a PDE-4; 10 vezes mais do que pela PDE-6 e 4.000 vezes maior que pela PDE-3. (VADE-MÉCUM, 2008)

As fosfodiesterases (PDEs) pertencem a uma grande família de 11 diferentes genes. São fosfohidrolases que seletivamente catalisam a hidrólise de ligações 3´ de fosfato cíclico de adenosina e/ou guanosina 3´, 5´monofosfato cíclico (Figura 1). (GHOFRANI et al., 2005)

As PDEs não são apenas reguladas em nível genético, mas também por diversos mecanismos bioquímicos, os quais incluem fosforilação e desfosforilação, ligação alostérica de GMPc ou AMPc, ligação de Ca+2 / calmodulina e diferentes interações proteína-proteína. (GHOFRANI et al., 2005)

 MOLINSPIRATION

- Molécula original do Sildenafil obtida a partir do software “Molinspiration” visando à análise quanto as suas propriedades e seu “score” de bioatividade.

 MODIFICAÇÕES

- Alterações moleculares foram feitas na molécula do Sildenafil visando à descoberta de análogos:

A) Bioisosterismo

Dentre as estratégias de planejamento, desenho e modificação molecular que o químico farmacêutico medicinal dispõe para a descoberta de novos compostos protótipos, candidatos a fármacos, o bioisosterismo ocupa lugar de destaque por sua enorme versatilidade. (BARREIRO, 2008).

O caso em questão trata-se de um Bioisosterismo clássico de anéis aromáticos envolvendo os mesmos grupos funcionais. Dessa forma, ocorreu uma permutação entre os nitrogênios do anel pirrol. Os dados obtidos comprovaram que a mudança de posição dos nitrogênios não teve influência significativa no valor de Log P da molécula, portanto, a alternativa não altera significativamente no grau de lipofilicidade do fármaco, bem como na sua biodisponibilidade (levando em consideração apenas esse aspecto).

Em contrapartida, quando analisado a partir do score de bioatividade, é possível notar que o novo análogo não impediu o reconhecimento via receptor (no caso, para inibidor enzimático) demonstrando uma ampliação da afinidade entre o análogo e a PDE5, passando de 0,2 a 0,06 em score.

B) Simplificação molecular

Uma outra estratégia útil para a modificação molecular dos ligantes ou compostos protótipos disponível para o químico farmacêutico medicinal aplicar na busca de novos