A Síntese Total do Ácido
Por: apljan • 5/9/2018 • Pesquisas Acadêmicas • 805 Palavras (4 Páginas) • 323 Visualizações
Síntese total do ácido (+) – bongkrekic
Total synthesis of (+)-bongkrekic acid Mitsuru Shindo,* Tomoyuki Sugioka, Yuko Umaba and Kozo Shishido*
Ácido bongkréquico (1)
1 é um antibiótico natural tóxico produzido
pelo microorganismo Pseudomonas cocovenenans.
A alta toxicidade de 1 foi atribuída à sua afinidade
para a proteína translocadora ATP / ADP residente no
membrana interna mitocondrial, que previne a oxidação
fosforilação (IC50 = 2 · 10 8
M) .2 Além disso,
ligando-se à proteína para impedir a abertura de
poros de transição de permeabilidade mitocondrial, bongkrekic
o ácido 1 foi encontrado para ser um inibidor da apoptose, 3
tornando-se uma ferramenta bioquímica significativa para a investigação.
No entanto, devido à dificuldade em obter 1 por
fermentação, uma síntese química eficiente de 1 ainda é
requeridos. Desde a primeira síntese total de Corey em 1984,4
incluindo etapas de resolução óptica, não houve relatórios
sobre a investigação sintética de 1.
5 nós relatamos
aqui a síntese estereocontrolada e assimétrica de
ácido (+) - bongkrekic.
Ácido bongkréquico (1), um ácido gordo polieno-tricarboxílico,
tem três pares de dienos conjugados e dois estereogênicos alílicos
Centros A eficiência da síntese depende
sobre a construção estereocontrolada desta característica
esqueleto de polieno, especialmente o C2-C3 e C18-
C19-alcanos trissubstituídos (Z) e oxidação para dar
os ácidos carboxílicos terminais, uma vez que a unidade de polieno
pode ser instável sob condições adversas. Nosso sintético
A estratégia está delineada no Esquema 1. Desde uma síntese convergente
seria útil para a preparação de bongkrekic
análogos ácidos para investigação bioquímica, 1 foi dividido
na ligação C10 e C11 nos segmentos A (C1–Síntese do (E) -vinilborano D iniciado com
alquilação assimétrica de Evans oxazolidinona 27 com
(E) -1-terc-butildifenilsiloxi-4-iodo-2-buteno (3)
8 a
fornecer 4 com diastereoselectividade excelente em boa
produção. Após a remoção redutiva do auxiliar quiral,
o álcool resultante foi oxidado para fornecer o aldeído,
que foi submetido a boriallalkenylation catalisada por CrCl2
com éster diclorometilborónico 510 a
produzir o éster (E) -alcenilborónico 6 após desprotecção.
Acoplamento de Suzuki do éster borónico 6 com o
(Z) -iodoalceno 7, preparado a partir de 3-butin-1-ol, 11
o desejado álcool (2Z, 4E, 8E) - trieno 8 em 92%
rendimento sem quaisquer estereoiseros detectados. O álcool
8 foi convertido para o instável 9 como segmento A, que
foi imediatamente submetido à reação de acoplamento seguinte.
A síntese do segmento B foi concluída como mostrado em
Esquema 3. O éter (S) -glicidílico 10, preparado por sililação
do prontamente disponível (S) -glicidol, 12 foi reagido
com o acetileto de lítio de 3- (p-metoxifenilmetoxi) propino
na presença de BF3ÆOEt2,
13 seguiu
por proteção do grupo hidroxila resultante, a fim de
12. O alcino foi hidrogenado utilizando o catalisador de Lindlar
para dar o álcool cis-alcenilico 13 após seletiva
desprotecção do éter TBS. Oxidação de Swern, seguida
por metilação do aldeído resultante, forneceu o (R) -a-siloximetilcetona 14. O enolato de lítio de
acetato de etilo adicionado eficientemente à cetona 14 para dar
um aduto, que foi tratado com TBAF seguido de
desidratação, para fornecer o butenolide 15 em excelente
produção. Após a desproteção do grupo MPM, o resultado
álcool alílico foi oxidado ao aldeído, que
foi submetido à reação de Wittig para dar o insaturado
éster t-butílico 16 contendo o (12E, 14Z, 18Z) -trieno
unidade do segmento B sem estereoisómeros detectáveis.
O ter terc-butico foi convertido em 17 como segmento B.
Com ambos os segmentos A e B na mão, a tarefa de acoplamento
eles foram abordados. Tentativa de acoplamento do
...